現(xiàn)代腫瘤內(nèi)科學(xué)作為一門嶄新的臨床學(xué)科,其發(fā)展歷程一直與抗腫瘤新藥的研發(fā)休戚相關(guān),因此,在臨床上如何確定某個(gè)新藥的療效和價(jià)值多年來一直是業(yè)界廣受重視的課題,。以下我根據(jù)國內(nèi)外資料并結(jié)合自己的經(jīng)驗(yàn),介紹抗腫瘤新藥臨床試驗(yàn)所涉及的各方面問題,并提出一些可供參考的觀點(diǎn)。
抗腫瘤新藥臨床試驗(yàn)的發(fā)展
抗腫瘤藥物的研發(fā)最早來源于人類尋找抗生素的啟示,特別是上世紀(jì)40年代青霉素的研制成功給了人類很大的啟發(fā),人類開始踏上尋求抗腫瘤藥物的征程,。雖然我國從上世紀(jì)50年代后期開始抗腫瘤新藥的研制, 由于歷史的原因 ,臨床試驗(yàn)方法不規(guī)范,嚴(yán)重影響結(jié)果的科學(xué)性,。十一屆三中全會以后,鄧小平同志明確提出“科學(xué)技術(shù)是第一生產(chǎn)力”, 從而為正確對待臨床研究提供了正確的指導(dǎo)思想,消除了多年以來的臨床試驗(yàn)是否符合醫(yī)德的疑慮。但隨著市場經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,有些人趁機(jī)制造出很多 “仙藥”,其療效遠(yuǎn)超過國際水平,但臨床上不能重復(fù),實(shí)際上延誤患者的合理治療,。
即便在發(fā)達(dá)國家,抗腫瘤新藥研究也存在很多問題,由于方法學(xué)不正確,各國假藥,、療效和質(zhì)量低下的劣藥仍很多?？v觀國內(nèi)外抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展史,幾乎均經(jīng)歷了從方法學(xué)不科學(xué),、錯誤評估,過渡到以客觀改變?yōu)橐罁?jù)的科學(xué)臨床試驗(yàn)階段,再到試驗(yàn)方法逐漸統(tǒng)一,在GCP指導(dǎo)下的臨床試驗(yàn)階段。在嚴(yán)格法規(guī)監(jiān)督下的大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn) ,對抗腫瘤新藥可給出更科學(xué),、更準(zhǔn)確的評價(jià),。
值得注意的歷史教訓(xùn)
不正確的試驗(yàn)方法和不科學(xué)的指標(biāo)必然導(dǎo)致錯誤的結(jié)論,抗腫瘤新藥臨床研究曾留下許多值得反思的教訓(xùn),具體表現(xiàn)在以下方面:
療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)選擇不科學(xué)我國上世紀(jì)50年代后期的“神農(nóng)丸治療食管癌事件”、國外上世紀(jì)70年代末“苦杏仁苷治療晚期腫瘤事件”,都是療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)選擇不科學(xué)而歸于失敗的可笑例子,。
不注意排除既往治療的影響這方面最突出的例子也發(fā)生在我國,就是把放療的療效歸于神農(nóng)丸的作用,結(jié)果當(dāng)然不真實(shí),。
一開始即與其他治療并用上世紀(jì)50年代，日本學(xué)者在試用抗生素類藥物溶肉瘤素時(shí),一開始就與放療并用, 并主要以患者的主觀癥狀作為判定指標(biāo),因此認(rèn)為其相當(dāng)有效,但很快被證明此藥只有對癥作用,并無客觀療效,。
不進(jìn)行一期臨床試驗(yàn)即進(jìn)行二期試驗(yàn)這是臨床試驗(yàn)不規(guī)范時(shí)常見的錯誤,在科學(xué)實(shí)驗(yàn)中急于求成往往得到相反的結(jié)果,。我國在“史無前例” 的年代里曾推出8種抗腫瘤藥物,全是無肯定療效違背科學(xué)的反面例子。
因未試用于有效瘤譜輕易放棄未按科學(xué)試驗(yàn)方法篩選抗瘤譜,過早地對有些藥物加以否定,例如溶肉瘤素早期試驗(yàn)幾近宣布無效,后卻發(fā)現(xiàn)對睪丸精原細(xì)胞瘤等有突出療效,。甲氨蝶呤治療絨毛膜上皮癌是這方面突出的例子,。
因不能克服毒性反應(yīng)過早放棄順鉑、異環(huán)磷酰胺,、阿霉素都曾因未找到預(yù)防不良反應(yīng)的方法而幾近放棄,。但最終克服了藥物的毒性,均成為目前抗腫瘤治療的重要藥物?？梢?化學(xué)治療的進(jìn)一步發(fā)展,很大程度上取決于新藥臨床試用方法的正確性,。在抗腫瘤臨床試驗(yàn)過程中,汲取上述經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn),就可以避免不必要的錯誤,事半功倍。
觀察的項(xiàng)目和意義
目前對于抗腫瘤藥物的療效評價(jià),大多已經(jīng)有了國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn):
不良反應(yīng)主要評價(jià)藥物對各個(gè)臟器的影響,。目前常用的為美國國立腫瘤研究所和歐洲癌癥研究組織制定的標(biāo)準(zhǔn),。
腫瘤體積的改變分為可測量的病變和可估計(jì)的病變,按國際抗癌聯(lián)盟和世界衛(wèi)生組織的規(guī)定分為完全緩解、部分緩解,、無效,、進(jìn)展4級。 1999年James等提出的以腫瘤最長徑代表腫瘤大小的一維測量方法(RECIST 標(biāo)準(zhǔn)),目前正在全球各地試行,。
緩解期和生存時(shí)間藥物控制腫瘤的時(shí)限和患者生存時(shí)間的計(jì)算,目前常采用總生存期,、無病生存期,、緩解期、腫瘤進(jìn)展時(shí)間等指標(biāo)評價(jià),。
生活質(zhì)量(QOL)近年來人們注意到治療后患者QOL的重要性,我國已經(jīng)開始這方面的研究,。雖然各國已有了不少的試點(diǎn)和正在試行的指標(biāo), 但尚無國際統(tǒng)一指標(biāo)。
生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家的參與十分重要目前藥物的臨床研究從開始設(shè)計(jì)就應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員參加,大規(guī)模多中心試驗(yàn)更為重要,。
拓寬思路提高研發(fā)水平
不久前,，有關(guān)人士曾提出一個(gè)具體問題:為什么我國臨床報(bào)告比國際多數(shù)報(bào)告偏高?我們的回答是可能源于兩條理由：第一，我國新患者較多,因此首次治療的患者多,療效也就相應(yīng)較高,所以在報(bào)告結(jié)果時(shí)分析影響療效的各種因素就很重要;第二,，過去我們不注意確認(rèn)客觀療效, 有的患者療效不能維持4周也包括在內(nèi),人為提高有效率,。如果嚴(yán)格執(zhí)行 GCP原則,每一數(shù)據(jù)有監(jiān)察員核實(shí),不但以上問題可獲解決,還可少出錯。我們參加的國際間協(xié)作研究中,我國腫瘤患者的療效與其他國家基本相同,。與實(shí)驗(yàn)研究和藥品生產(chǎn)嚴(yán)格執(zhí)行GLP和GMP一樣,嚴(yán)格實(shí)行GCP原則對提高我國臨床試驗(yàn)水平十分必要,。
過去的抗腫瘤藥物大部分著眼于增殖,將增殖過程中必要的物質(zhì)特別是DNA作為靶點(diǎn)。當(dāng)前,除了新抗癌藥物增多,療效也有明顯提高外,對于腫瘤發(fā)展過程中機(jī)體免疫特別是細(xì)胞免疫的功能缺損已有比較明確的認(rèn)識,各類基因的調(diào)控正在被認(rèn)識,并已開展相應(yīng)的基礎(chǔ)和臨床研究,。此外,對新作用機(jī)制如抗轉(zhuǎn)移,、抗新生血管、誘導(dǎo)凋亡等也作為研究的熱點(diǎn),。毋庸置疑,由于腫瘤病因,、發(fā)生發(fā)展以及生物學(xué)行為的復(fù)雜和不均一性,臨床試驗(yàn)存在一定困難,必須發(fā)展新的臨床試驗(yàn)方法和靶點(diǎn)才能對這些不同作用機(jī)制新藥的臨床應(yīng)用價(jià)值得出正確結(jié)論。
必須做好和完善臨床前研究,。臨床前研究與臨床結(jié)果相關(guān)是研究的核心,。迄今為止,動物實(shí)驗(yàn)資料基本可以預(yù)報(bào)人的不良反應(yīng),。動物的急性和長期毒性資料是進(jìn)入臨床試驗(yàn)的必要條件,完善一般毒性研究是臨床研究安全性的重要保障,。此外,盡管現(xiàn)有臨床前系統(tǒng)和方法預(yù)報(bào)臨床效果尚不十分滿意,但對藥物作用機(jī)制和抗癌譜的研究應(yīng)越多越好,因?yàn)?nbsp; 這可以指導(dǎo)臨床試用?？茖W(xué)研究的目的是尋找規(guī)律,變偶然為必然,因此擁有的資料越多越好,觀察越仔細(xì)越好,。有些藥物就是從觀察毒性中找到療效的。
