“崔教授,，我發(fā)現(xiàn)了一個奇怪的事情,。”秦麗雅推門進(jìn)來,，沒等坐穩(wěn),，就開始向崔征訴苦，“為了制取抗體,，我給16只BALB／c小鼠打了S180細(xì)胞,，準(zhǔn)備抽腹水，結(jié)果有一只小鼠的肚子一直沒變大,。我又試過一次,，還是不行,。”
“你肯定給它注射S180了？”崔征頭也沒抬問道,。
“第一次我不敢肯定,，但第二次我肯定給它注射了。”
“你肯定S180細(xì)胞是好的,？”崔征抬起頭,。
“肯定，因為同一批S180細(xì)胞在別的小鼠身上都起作用了,。”
“你給它注射了多少劑量的S180,？”一般情況下這個問題簡直多余，因為S180是最厲害的小鼠癌細(xì)胞系之一,，通常只需要幾千個細(xì)胞就能讓小鼠產(chǎn)生癌變,。這個細(xì)胞系來自一只瑞士小鼠的軟組織肉瘤，其表面沒有MHC,，也就是“主要組織相容性復(fù)合體”,。MHC是任何正常細(xì)胞表面都有的標(biāo)記性蛋白質(zhì)，免疫細(xì)胞就靠它來識別敵我,，器官移植后發(fā)生的異體排斥現(xiàn)象也是因為它,。沒了MHC，S180就會肆無忌憚地在任何種類的小鼠體內(nèi)橫沖直撞,。更可怕的是S180繁殖極快,，12個小時就可以加倍一次，一般小鼠在注射過S180后只能活兩個星期,，之前還沒有發(fā)現(xiàn)任何一只小鼠能逃出S180的魔掌,。
“第一次注射時我按照程序用了20萬S180。”秦麗雅說,，“為了保險起見,，第二次注射我用了40萬，可還是不行,。”
“那就再試一次,，用200萬！”
這個發(fā)生在1999年春天里的事情,，后來讓崔征備感慶幸：“幸虧我們倆都不是專業(yè)研究免疫學(xué)的,，否則，這次實驗肯定會被認(rèn)為是一次失誤,，那只小鼠也肯定會被判死刑,，我的生活也不會掀起那么大的波瀾了。”
這只小鼠怎么不得癌癥呢
崔征,，美國北卡羅來納州維克福雷斯特大學(xué)（Wake ForestUniversity）病理學(xué)系的副教授,，主攻脂類生物化學(xué),。他回憶，當(dāng)時他的同事秦麗雅只是想通過給小鼠注射S180細(xì)胞制取一些實驗用的抗體,，這種制取抗體的方法,，在實驗室已經(jīng)被使用了成千上萬次，從來沒有失敗過,，除非實驗者犯了某種低級錯誤,。
幾周后，秦麗雅又來找崔征：“那只小鼠還是沒有腹水,，而對照組的小鼠全都死于癌癥了,！”
“不會吧？肯定是哪里做錯了,！”一向脾氣隨和的崔征終于有點怒了,。這個實驗實在是太簡單了，簡單到不可能出錯,。“再做一次,，用2000萬S180細(xì)胞，當(dāng)著我的面注射,。”崔征的口氣嚴(yán)厲得有些不近情理,。
兩人來到飼養(yǎng)房，一股熟悉的飼料味道迎面撲來,。小鼠們安靜地在塑料箱里吃東西,，食物和水都放在它們夠得著的地方。箱子上面有空氣過濾裝置,，屋頂還安裝了一盞熒光燈,，開12小時關(guān)12小時，給小鼠們營造一個近似自然的生活環(huán)境,。秦麗雅抓住那只編號為6的雄性小鼠,，把超過正常劑量100倍的S180注射進(jìn)它的腹腔。崔征看著她熟練地做完這一切,，心想,，這么大劑量的癌細(xì)胞一次性打進(jìn)腹腔，再加上它們瘋狂的繁殖能力,，一定會如設(shè)計的那樣,，堵住小鼠的淋巴小管。淋巴液沒處可泄,，必然聚集在腹腔里,，形成腹水。
兩個星期過去了,，這只編號為6的小鼠肚子依然正常,。崔征被氣樂了：“那好，再加10倍,，用兩億個S180細(xì)胞再試,！”他吩咐秦麗雅。就這樣,，這只可憐的小鼠一次又一次地被從箱子里提出來,，一次又一次地被注射進(jìn)超大劑量的癌細(xì)胞。本來這樣一只BALB／c小鼠只需花費7美元就能買到,，可飼養(yǎng)它的成本卻要高出許多,，因此實驗鼠在崔征的實驗室最多養(yǎng)兩個月就會被“犧牲”掉，可這只小鼠已經(jīng)待了8個月,，僅飼料費就花了70美元,，結(jié)果還是沒能生產(chǎn)出秦麗雅想要的抗體。終于,，崔征不得不接受了一個看似完全不可能的結(jié)論：這只小鼠天生能夠抵抗S180,。
1999年秋天，崔征參加了系里的一個研討會,。在報告完自己的本職工作后,，他合上筆記本，把這只神奇小鼠的故事講了一遍,。在座的科學(xué)家們突然來了興趣,，紛紛提出建議。有的說,，應(yīng)該保留小鼠的DNA,。有的說，應(yīng)該趕緊解剖小鼠,，把重要器官制成標(biāo)本保存起來,。還有的說，應(yīng)該趕緊想辦法克隆它,。這時,，從屋子后面?zhèn)鱽硪粋€聲音：“你想不想試試讓它繁殖？”
說話的是馬克·威靈翰姆（MarkWillingham）教授,，他是系里有名的病理學(xué)專家,，曾經(jīng)做過多年的癌癥研究。崔征以前和他合作過,，知道此人經(jīng)驗豐富,，尤其在免疫學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)方面是個高手。
商量了幾次之后，他們決定試試讓“老六”繁殖下一代,。很快,，一只適齡的BALB／c雌鼠被放進(jìn)了“老六”的房間。幾周之后,，她產(chǎn)下了兩只雄性后代（F1）,。要不要給它們注射癌細(xì)胞呢？崔征猶豫了很久,。理智告訴他,，這種抗癌特性很可能是由于后天的某種因素造成的，不具有遺傳性,。即使真是遺傳造成的,，起作用的基因數(shù)量也很可能不止一個。這樣的話,，具有抗癌特征的小鼠就很難被篩選到了,。為了保守起見，他決定再等一代,。很快,，一只F1小鼠繁殖出了7只第二代（F2）小鼠。等它們6個星期大的時候,，秦麗雅給它們注射了S180,。兩周之后，兩人一起去飼養(yǎng)室查房,。箱子蓋被打開的剎那間,，崔征倒吸了一口氣，只見箱子里有4只小鼠的肚子漲得滾圓,，明顯積滿了腹水,。另3只小鼠則一點看不出毛病，正在安靜地吃東西,。這個比率清楚地告訴崔征：抗癌特性是可以遺傳的,，而且很可能只包括一個顯性基因（或者一組挨得很近的基因）！這是他事先所有猜測中能出現(xiàn)的最理想的情況,，崔征樂壞了,，他趕緊命令秦麗雅小心照顧這批小鼠，讓它們迅速繁殖,，越多越好,。他預(yù)感到，自己手里的這只小鼠很可能是人類最終征服癌癥的關(guān)鍵,。
真得感謝威靈翰姆教授,，他的一個簡單的建議最終被證明是最好的，從此崔征和威靈翰姆開始了密切的合作，后者在免疫學(xué)和細(xì)胞學(xué)方面的豐富知識后來被證明至關(guān)重要,。
得了癌癥的小鼠能自發(fā)消退
兩年后,，編號為6的小鼠終于老死了。它活了24個月,，比BALB／c實驗鼠的平均年齡多兩個月,。對此崔征十分滿意,，因為這證明“超級小鼠”的抗癌能力并沒有讓它變成怪物,，它仍然可以像普通小鼠那樣健康長壽。
可是,，又出現(xiàn)了怪事,。一天，秦麗雅跑來報告說,，有一只應(yīng)該帶有抗癌基因的小鼠注射S180后產(chǎn)生了腹水,，不過一夜過后這只病鼠突然痊愈了。崔征仍然不敢相信這是真的,，讓她繼續(xù)觀察,。很快，第二只,、第三只得病的超級小鼠出現(xiàn)了,，雖然最后它們都神奇地痊愈了，可還是讓崔征感到迷惑：難道發(fā)現(xiàn)了兩個基因,，一個管預(yù)防,，一個管治療？實驗數(shù)據(jù)表明,，這是不可能的,。于是他得出了一個大膽的假設(shè)：抗癌基因很可能在不同的情況下具有不同的效力?？上У氖?，他一直沒能找到誘導(dǎo)不同效力的法門在哪里。
不久,，秦麗雅提出離開崔征實驗室,，去另一所學(xué)校繼續(xù)研究自己的老本行，崔征只好自己擔(dān)當(dāng)起飼養(yǎng)超級鼠的工作,。不過他很快喜歡上了這個差事,，連周末都跑去飼養(yǎng)房，聞著飼料的味道,，邊觀察邊思考,，以致后來他覺得那種特殊的味道有助于他找到靈感。
由于其他工作，崔征間隔了半年時間沒有做超級小鼠的實驗,。等他再一次給一批新小鼠注射S180后,，驚訝地發(fā)現(xiàn)整批小鼠全都得了腹水！他的心情一下子跌到了谷底,，以為超級小鼠的神奇功能都丟失了,。沮喪了一陣之后，崔征決定把這批小鼠處理掉,，不能再白花錢了,。可是,，等他第二天走進(jìn)飼養(yǎng)房,，打開蓋子，眼前的景象又一次讓他目瞪口呆,，昨天還大腹便便的小鼠有一半完全恢復(fù)了健康,！真是神奇啊,！可是,，為什么它們預(yù)防癌癥的能力會突然都丟失了呢？很顯然,，這次實驗一定有什么地方與以前不同,。崔征翻出實驗筆記苦思冥想了好幾天，百思不得其解,。
一天晚上,，崔征躺在床上，一個念頭突然跑進(jìn)他的腦子里,，他一下子從床上坐起來,，高聲喊道：“年齡！是年齡,！”顧不上妻子的冷眼,，他跑進(jìn)浴室簡單沖了一下，飛快穿上衣服,，開車來到實驗室,。翻出實驗記錄，果然,，這批小鼠的年齡都超過了半年,，這相當(dāng)于人類的中年，因為小鼠出生后6~8周性就成熟了,。后來他又做了幾次實驗,，結(jié)果證明他的想法是對的,。初次注射S180的時間決定了小鼠對癌細(xì)胞到底是完全抵抗，還是先得后治,。崔征猜測,，這個神奇的抗癌基因在年輕小鼠身上效力強(qiáng)烈，癌細(xì)胞還沒繁殖起來就被殺死了,。老年小鼠的效力則沒那么強(qiáng)烈,，因此它們都會先得癌癥，然后等抗癌基因起了作用之后,，癌細(xì)胞才會被徹底殺死,。從此，這種超級小鼠有了一個更加完整的新名字：SR／CR小鼠,。SR代表“自發(fā)消退”（SpontaneousRegressio n ）,，CR 代表“完全抵抗”（Complete Resistance）,。其中“自發(fā)消退”顯然更有價值,。
曾經(jīng)有一位美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的科學(xué)家在考察了崔征的工作后發(fā)表評論說：“誰會在乎一只小鼠永遠(yuǎn)不得癌癥呢？但是如果這只小鼠得了癌癥,，卻又憑借自身的力量恢復(fù)了健康,，這才是真正神奇的事情。”
“自發(fā)消退”現(xiàn)象確實曾經(jīng)在癌癥病人身上出現(xiàn)過,，但是其中大多數(shù)病人后來都被認(rèn)為是誤診,，或者其他某個環(huán)節(jié)出了問題。少有的幾例真正的癌癥“自發(fā)消退”也因為發(fā)現(xiàn)時病人早已痊愈而無法進(jìn)一步研究下去,。崔征發(fā)現(xiàn)的這種超級小鼠是第一個可用的動物模型,，他相信很可能從這些超級小鼠身上能找出人類抵抗惡性腫瘤的新模式，為治療癌癥開辟出一條新路,。
抗癌小鼠的故事還遠(yuǎn)沒有結(jié)束
要想搞清癌細(xì)胞死亡的原因,，必須借助于嚴(yán)格的科學(xué)實驗。崔征首先想弄明白的問題是：癌細(xì)胞到底是怎么死的,？很多免疫學(xué)家想當(dāng)然地認(rèn)為是小鼠的T細(xì)胞殺死了腫瘤,。T細(xì)胞是哺乳動物“獲得性免疫”的重要組成部分，艾滋病病毒就是通過攻擊T細(xì)胞造成了病人免疫力的缺失,，因此T細(xì)胞屬于當(dāng)時正走紅的免疫細(xì)胞,，研究的人很多?？墒?，當(dāng)崔征把超級小鼠和一種失去了胸腺的“裸鼠”交配后，生下的一部分裸鼠同樣具有抗癌能力,。要知道,，T細(xì)胞來自胸腺,，字母T其實就是胸腺的英文－Thymus的首字母。由此可見,，抗癌特性和T細(xì)胞無關(guān),。
拋棄了T細(xì)胞假說之后，崔征不得不認(rèn)為,，殺死癌細(xì)胞的是某種細(xì)胞外因子,，因為當(dāng)時沒人會想到小鼠的免疫系統(tǒng)中還有別的什么細(xì)胞具有如此顯著的功能。
但是,，事實再一次證明,，大家公認(rèn)的傳統(tǒng)的理論有可能是錯誤的。一天,，他從兩只生了腹水的小鼠體內(nèi)抽取了一些液體,，把它們放進(jìn)細(xì)胞培養(yǎng)箱。第二天,，其中一只小鼠完全康復(fù)了,。他從培養(yǎng)箱里拿出那兩個培養(yǎng)皿，放在顯微鏡下觀察,，大吃一驚,，從康復(fù)小鼠體內(nèi)取出的液體里能夠看到大量的細(xì)胞尸體，而另一個培養(yǎng)皿里卻能看到S180正在瘋長,。“馬克,，快來看！”崔征跑到隔壁,，把威靈翰姆教授叫了過來,。這個細(xì)胞專家對著顯微鏡看了一會，驚訝得直搖頭：“太不可思議了,！我看到很多免疫細(xì)胞正在圍攻體積巨大的S180,，看上去就像一個個漂亮的玫瑰花瓣。”
威靈翰姆不愧是個細(xì)胞專家,，他用專門的抗體對腹水中的免疫細(xì)胞進(jìn)行染色,，終于發(fā)現(xiàn)了一個令人驚訝的事實：玫瑰花瓣中看不到T細(xì)胞，對S180發(fā)起攻擊的是嗜中性粒白細(xì)胞（Neutrophil）,、自然殺傷細(xì)胞（NaturalK illerCell）和巨噬細(xì)胞（Marcophage）,。它們都屬于先天性免疫的范疇，先天性免疫指的是不需要預(yù)先接觸病原的免疫反應(yīng),，是哺乳動物免疫系統(tǒng)的第一道防線,。以前曾經(jīng)有人提出過一個假說，認(rèn)為哺乳動物的免疫系統(tǒng)時刻監(jiān)視體內(nèi)所有的細(xì)胞,，一旦發(fā)現(xiàn)癌變就立刻予以清除,?？珊髞砜茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)摘除了胸腺的裸鼠的癌癥發(fā)病率并沒有提高，因此這個假說基本被放棄了,。超級小鼠的出現(xiàn)讓崔征重新審視這個假說,，他猜測，負(fù)責(zé)實時監(jiān)控的其實是先天性免疫系統(tǒng),，沒有胸腺的裸鼠雖然失去了獲得性免疫功能,，但是它們的先天性免疫功能依然完好，所以仍然能夠殺死癌細(xì)胞,。
2003年,，崔征把這只超級小鼠的傳奇故事寫成論文投給了《美國國家科學(xué)院院報》（PNAS），發(fā)表后立刻引起了西方媒體廣泛的關(guān)注,。不過,，崔征知道他手里的數(shù)據(jù)還很有限，還有很多未解之謎有待進(jìn)一步探索,。等到媒體的熱勁兒過去之后,，他和威靈翰姆立刻一頭扎進(jìn)實驗室，開始了新一輪艱苦的研究,。
他們把其他類型的癌癥細(xì)胞注射進(jìn)超級小鼠體內(nèi),，結(jié)果表明它們不僅能夠抵抗S180，還能對付白血病,、惡性淋巴瘤、肺癌和肝癌等多種癌細(xì)胞,，是“全能型”殺手,。他們又讓超級小鼠和其他類型的小鼠交配，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種抗癌特性還可以遺傳到其他種類的小鼠身上,。最有趣的是,，他們把從超級小鼠體內(nèi)提取出來的淋巴細(xì)胞注射進(jìn)普通小鼠體內(nèi)，結(jié)果這些小鼠也都具備了抗癌能力,，而且這種能力可以持續(xù)終生,。
最后一項實驗意義重大，它說明一只小鼠并不需要自身帶有那個神秘的抗癌基因才能抵抗癌癥,，它只需接受一次細(xì)胞移植就可以了,。這項實驗為治療人類的癌癥開辟了一條新路。需要特別指出的是,，在這個實驗里,，崔征使用的都是BALB／c小鼠，從本質(zhì)上說它們都是雙胞胎,，遺傳特性（MHC）是相同的,。要想在人類身上使用這個方法,，必須首先解決異體排斥的問題。雖然如此,，崔征認(rèn)為異體排斥解決起來并不困難,，因此只要搞清超級小鼠的抗癌機(jī)理，就可以嘗試在人類中使用這種輸血抗癌法,。
今年5月,，崔征把這批新的實驗結(jié)果寫成論文，發(fā)表在PNAS雜志上,，結(jié)果引來了更廣泛的關(guān)注,。不過，科學(xué)界最權(quán)威的《自然》（Nature）雜志拒絕了崔征的論文,，理由是他沒能克隆出這個神秘的抗癌基因,，因此也就沒有搞清抗癌的分子機(jī)制。“傳統(tǒng)科學(xué)界最看重的是理論,。”崔征無奈地對記者說,，“他們（論文評審者）喜歡的是分子機(jī)理，即使那個機(jī)理并沒有實際用處,。不幸的是,，我們先得到的是一個驚人的結(jié)果，需要倒回去尋找分子機(jī)制,。”
看來,，這個抗癌超級小鼠的故事還遠(yuǎn)沒有結(jié)束。
