范可尼貧血綜合癥-BRCA1-The Fanconi anaemia (FANC)-BRCA1信號途徑被認為是DNA交聯(lián)試劑如順鉑造成的DNA損傷修復所必需的。患有卵巢癌的病人的標準治療方法之一就是順鉑給藥,，但病人常常會對這種藥物產(chǎn)生抗藥性。與順鉑藥物敏感性和抗藥性有關的分子機制還非常不清楚。Taniguchi et al.對FANC-BRCA1在此過程中的作用進行了分析，他們在Nature Medicine上報道卵巢腫瘤細胞對順鉑的抗藥性依賴于關鍵的FANC基因之一FANCF的甲基化狀態(tài),。
FANC家族蛋白的五個成員A，C,，E,，F(xiàn)，G是FANCD2蛋白的單泛肽化所需要的核蛋白復合物的亞基,，F(xiàn)ANCD2蛋白與BRCA1蛋白作用啟動DNA修復,。有兩個對順鉑表現(xiàn)超敏感的卵巢腫瘤細胞系不表達FANCD2的單泛肽化形式，而研究者將FANCF,，而不是其它FANC蛋白過表達后則能夠恢復FANCD2的泛肽化,。而且這個經(jīng)過恢復作用的細胞表現(xiàn)出比原始細胞更強的對順鉑的敏感度。
FANCF在對順鉑敏感的細胞系中并不被突變,，但這個基因包含一個CpG島,，因此它可以被甲基化激活。研究者用去甲基化試劑5-aza-2'-deoxycytidine處理這些對順鉑敏感的細胞系后發(fā)現(xiàn)可以升高FANCF的mRNA和蛋白質水平,，并且可以部分恢復FANCD2的單泛肽化,。甲基化特異性PCR實驗也表明FANCF在對順鉑敏感的腫瘤細胞系中被甲基化，而在正常的卵巢腫瘤細胞系中并不被甲基化,。
那么既然FANCF的甲基化調控細胞對順鉑的敏感性,，F(xiàn)ANCF的去甲基化是否與細胞對順鉑的抗性有關呢。研究者在對順鉑有抗性的細胞系中發(fā)現(xiàn)FANCF的去甲基化程度確實很高,。
研究者的這個基因甲基化與細胞對順鉑的敏感性相關的現(xiàn)象非常有趣,，而且對相關腫瘤的治療問題提出了有希望的可能解決方法。
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ORIGINAL RESEARCH PAPER
Taniguchi, T. et al. Disruption of the Fanconi anemia-BRCA pathway in cisplatin-sensitive ovarian tumors. Nature Med. 7 Apr 2003 (doi:10.1038/nm852) | PubMed |
