范可尼貧血綜合癥-BRCA1-The Fanconi anaemia (FANC)-BRCA1信號(hào)途徑被認(rèn)為是DNA交聯(lián)試劑如順鉑造成的DNA損傷修復(fù)所必需的,?；加新殉舶┑牟∪说臉?biāo)準(zhǔn)治療方法之一就是順鉑給藥,，但病人常常會(huì)對(duì)這種藥物產(chǎn)生抗藥性,。與順鉑藥物敏感性和抗藥性有關(guān)的分子機(jī)制還非常不清楚,。Taniguchi et al.對(duì)FANC-BRCA1在此過程中的作用進(jìn)行了分析，他們?cè)贜ature Medicine上報(bào)道卵巢腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的抗藥性依賴于關(guān)鍵的FANC基因之一FANCF的甲基化狀態(tài),。
FANC家族蛋白的五個(gè)成員A,，C，E,，F(xiàn),，G是FANCD2蛋白的單泛肽化所需要的核蛋白復(fù)合物的亞基，F(xiàn)ANCD2蛋白與BRCA1蛋白作用啟動(dòng)DNA修復(fù),。有兩個(gè)對(duì)順鉑表現(xiàn)超敏感的卵巢腫瘤細(xì)胞系不表達(dá)FANCD2的單泛肽化形式,，而研究者將FANCF，而不是其它FANC蛋白過表達(dá)后則能夠恢復(fù)FANCD2的泛肽化,。而且這個(gè)經(jīng)過恢復(fù)作用的細(xì)胞表現(xiàn)出比原始細(xì)胞更強(qiáng)的對(duì)順鉑的敏感度。
FANCF在對(duì)順鉑敏感的細(xì)胞系中并不被突變,，但這個(gè)基因包含一個(gè)CpG島,，因此它可以被甲基化激活。研究者用去甲基化試劑5-aza-2'-deoxycytidine處理這些對(duì)順鉑敏感的細(xì)胞系后發(fā)現(xiàn)可以升高FANCF的mRNA和蛋白質(zhì)水平,，并且可以部分恢復(fù)FANCD2的單泛肽化,。甲基化特異性PCR實(shí)驗(yàn)也表明FANCF在對(duì)順鉑敏感的腫瘤細(xì)胞系中被甲基化，而在正常的卵巢腫瘤細(xì)胞系中并不被甲基化,。
那么既然FANCF的甲基化調(diào)控細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性,，F(xiàn)ANCF的去甲基化是否與細(xì)胞對(duì)順鉑的抗性有關(guān)呢。研究者在對(duì)順鉑有抗性的細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)FANCF的去甲基化程度確實(shí)很高,。
研究者的這個(gè)基因甲基化與細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性相關(guān)的現(xiàn)象非常有趣,，而且對(duì)相關(guān)腫瘤的治療問題提出了有希望的可能解決方法。
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ORIGINAL RESEARCH PAPER
Taniguchi, T. et al. Disruption of the Fanconi anemia-BRCA pathway in cisplatin-sensitive ovarian tumors. Nature Med. 7 Apr 2003 (doi:10.1038/nm852) | PubMed |
