在本次IGCS大會(huì)上,美國(guó)歐文加州大學(xué)Monk報(bào)告了人乳頭狀瘤病毒(HPV)疫苗治療宮頸癌的新進(jìn)展,。
目前在全世界范圍內(nèi),宮頸癌是僅次于乳腺癌對(duì)女性威脅最大的惡性腫瘤,其發(fā)病率和死亡率在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家存在較大差異,發(fā)展中國(guó)家明顯較高。每年全世界新發(fā)宮頸癌約49.2萬例,因?qū)m頸癌死亡人數(shù)為27.4萬例,。而近幾年,美國(guó)宮頸癌的發(fā)病率和死亡率正在逐年下降,。
HPV是一種蛋白包被的雙鏈DNA病毒,目前分型已超過100種,其中可致癌類型主要包括16,、18,、31,、33、35,、39、45,、51,、52及58型,全球大多數(shù)宮頸癌的致病型為HPV 16(54%)和18(13%)型。非致癌型包括HPV 6,、11,、40、42,、43,、44及54型,外部肛門生殖器疣最常見的致病型是HPV 6和11型。
美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)對(duì)美國(guó)HPV相關(guān)疾病發(fā)病率的分析表明,其分布呈金字塔形,每年新發(fā)宮頸癌病例9710例,高度上皮非典型增生病例[宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)Ⅱ-Ⅲ]33萬例,低度非典型增生病例(CINⅠ)140萬例,生殖器疣約100萬例,。通過對(duì)宮頸癌生物學(xué)行為的研究顯示,浸潤(rùn)性宮頸癌的演化過程依次為正常上皮,、CINⅠ、CINⅡ,、CIN Ⅲ/原位癌,、浸潤(rùn)性宮頸癌。
HPV的致癌機(jī)制如下: HPV感染后,多數(shù)HPV被機(jī)體免疫細(xì)胞清除,少數(shù)可持續(xù)感染,整合入宿主基因組中或游離于細(xì)胞核中,導(dǎo)致HPV E6,、E7蛋白過表達(dá),通過影響P53及PRB蛋白的轉(zhuǎn)錄與表達(dá),造成細(xì)胞增殖異常,從而引起宮頸癌,。在美國(guó),每年要花費(fèi)數(shù)十億美元用于HPV感染的追蹤與治療,而通過推廣使用疫苗,將可以有效預(yù)防宮頸癌的發(fā)生,。
目前,通過將HPV L1基因轉(zhuǎn)染到酵母細(xì)胞中,表達(dá)病毒的衣殼蛋白,然后將病毒的衣殼蛋白—病毒樣顆粒(VLP)注入人體,引發(fā)機(jī)體的繼發(fā)免疫反應(yīng)。N Engl J Med雜志2002年的一項(xiàng)研究報(bào)告,HPV疫苗對(duì)預(yù)防特異基因型HPV感染的有效率為100%,。美國(guó)的第一個(gè)HPV疫苗是四價(jià)HPV 6/11/16/18型疫苗,其制備主要是將基因轉(zhuǎn)染酵母細(xì)胞,表達(dá)出VLP蛋白,再將純化的VLP與含鋁的佐劑混合而成,。每0.5 ml疫苗中含有HPV 6/11/16/18型的L1蛋白分別為20 μg/40 μg/40 μg/20 μg。
四項(xiàng)隨機(jī),、雙盲,、安慰劑對(duì)照試驗(yàn),即005號(hào)方案(HPV16型疫苗,2391例,隨訪4年)、007號(hào)方案(四聯(lián)疫苗,551例,隨訪3年),、FUTUREⅠ(四聯(lián)疫苗,5442例,隨訪2.4年)及FUTUREⅡ(四聯(lián)疫苗,12157例,隨訪2年)研究,評(píng)估了HPV疫苗的臨床有效性,。研究對(duì)象均為16~26歲,在入組時(shí)、第2和第6個(gè)月各接種1次疫苗或安慰劑,。效價(jià)評(píng)估結(jié)果顯示,4項(xiàng)研究的疫苗有效率均達(dá)到100%,即接種疫苗組無一例發(fā)生高度非典型增生或原位癌,而使用安慰劑的4組分別有12例,、1例、19例和21例發(fā)生高度非典型增生或原位癌,。
HPV 6/11/16/18型四聯(lián)疫苗可用于9~26歲的女性預(yù)防HPV 6/11/16/18型引起的相關(guān)疾病,如宮頸癌,、宮頸濕疣及一些癌前病變?nèi)鐚m頸原位癌、CINⅠ,、Ⅱ,、Ⅲ和外陰上皮內(nèi)瘤變(VIN)Ⅱ、Ⅲ等,。2006年6月29日,美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心(CDC)建議:女性應(yīng)于11~12歲接受HPV四聯(lián)疫苗的注射接種,根據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗(yàn),小兒可從9歲開始接種,。
目前,預(yù)防性的HPV疫苗主要包括四聯(lián)和二聯(lián)兩種。采用酵母菌轉(zhuǎn)表達(dá)的病毒L1蛋白的四聯(lián)疫苗,對(duì)持續(xù)存在的HPV感染100%有效,。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)HPV6/11/16/18型四聯(lián)疫苗與佐劑進(jìn)行比較,研究終點(diǎn)為CINⅡ以上的宮頸病變發(fā)生率,試驗(yàn)正在進(jìn)行中,。二聯(lián)預(yù)防性疫苗采用桿狀病毒表達(dá)制備,同樣對(duì)持續(xù)存在的HPV感染100%有效。正在進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn),對(duì)HPV16/18型L1蛋白疫苗與對(duì)照組甲型肝炎病毒疫苗進(jìn)行比較,研究終點(diǎn)為CINⅡ以上宮頸病變發(fā)生率,。
目前,采用佐劑AS04(白蛋白與脫3?；字窤偶聯(lián)),可增強(qiáng)人體免疫反應(yīng),刺激Th1淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答。臨床中已有26000例患者應(yīng)用AS04或其類似物,。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,在加入佐劑后,采用HPV16/18型L1蛋白制成的二聯(lián)疫苗可維持其有效性4.5年,同時(shí)也可對(duì)HPV 31及45型感染產(chǎn)生交叉保護(hù)作用,。
Monk認(rèn)為,對(duì)推廣HPV疫苗接種的主要障礙在于:①目前普遍的觀點(diǎn)是,通過避孕套、事后避孕及普及性教育可以避免HPV感染;②花費(fèi)高,。對(duì)HPV疫苗尚有一些未知問題,如安全性,、免疫持續(xù)時(shí)間、對(duì)其他型HPV有無交叉免疫及對(duì)宮頸癌是否確實(shí)存在保護(hù)作用等,。
Monk最后指出,近幾年宮頸癌的發(fā)病率正在逐年下降,而疫苗可明顯減少下一代人的發(fā)病,今后仍需廣泛推廣疫苗的應(yīng)用,。
