腫瘤細(xì)胞可通過新生血管將銅輸送到瘤塊邊緣以促進(jìn)腫瘤生長與擴(kuò)散。該消息來自美國Argonne國家實驗室和芝加哥大學(xué)的研究人員的一項最新研究。研究人員利用先進(jìn)光子源（Advanced Photon Source，簡稱APS）的一個光束,，在這方面有了新的發(fā)現(xiàn)。
從已有血管生長出的新血管被稱為血管發(fā)生，對生長,、發(fā)育和創(chuàng)傷愈合都很重要,。但是，這同時也使得腫瘤可以擴(kuò)散到全身,，因此,，研究人員已經(jīng)在努力尋找停止血管發(fā)生的方法。血管生長的一個關(guān)鍵成分是銅,，它在許多生命過程中是一個起重要作用的重要營養(yǎng)成分,。減少體內(nèi)銅而不破壞人體正常功能的化合物可以抑制血管生長，這些化合物中的一些甚至已經(jīng)在治療腫瘤的臨床試驗中使用,。但是,，血管發(fā)生對銅敏感的生物學(xué)基礎(chǔ)仍然是一個謎。
為了找出答案,，Argonne的生物科學(xué),、放射科學(xué)和芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)系血液與腫瘤部的研究人員利用了Argonne的APS（西半球研究X線最為權(quán)威的部門）的X線熒光顯微成像。X線可以讓研究人員在血管生發(fā)細(xì)胞模型和有豐富血管的乳腺癌組織中看到銅的分布,。“我們發(fā)現(xiàn)進(jìn)行血管生發(fā)的細(xì)胞內(nèi)銅的分布明顯不同于其它細(xì)胞,，”Argonne的生物學(xué)家和負(fù)責(zé)人Lydia Finney說。他的發(fā)現(xiàn)可能有助于解釋銅減少癌癥療法的作用機(jī)理,。這個發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）的最近一期,。
Finney解釋說：“我們開始時通過檢測一種血管生發(fā)模型進(jìn)行研究，這個模型使用人類毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞,，通過特殊的生長因子刺激,，在大約八小時內(nèi)可以形成毛細(xì)血管樣的結(jié)構(gòu)。然后,，我們利用成像技術(shù)檢測這些結(jié)構(gòu)的組成成分,。”APS在該研究中起了關(guān)鍵作用。Finney和同事使用的特殊光子的APS光束,，把固定的X線聚集成亞微米大小的點,，從而可以對標(biāo)本進(jìn)行光柵掃描。通過利用一種能量分散檢測器在每點收集發(fā)射的熒光光譜,，研究人員獲得圖像,，顯示出許多成分的濃度和空間分布，包括磷,、硫,、鐵、銅和鋅,。Finney和同事把這些成分地圖放到細(xì)胞光學(xué)圖像上,，將這些基本內(nèi)容與細(xì)胞結(jié)構(gòu)可以聯(lián)系在一起,。Finney說，“我們觀察到80%到90%細(xì)胞內(nèi)的銅進(jìn)行了不可思議的重新分布,，生成血管的細(xì)胞彼此之間長出卷須狀突出物的末端,，并在最初兩個小時內(nèi)越過細(xì)胞膜。”至少在此研究基礎(chǔ)上看來,，銅確實在血管發(fā)生中扮演了一個特殊的角色,。
把這些研究擴(kuò)展至活體，F(xiàn)inney和同事又檢測了有豐富新生血管的乳腺癌組織,。Finney說,，“我們發(fā)現(xiàn)與沒有血管生長的區(qū)域和有成熟血管的區(qū)域都不同的是，在血管新近侵入周圍組織的區(qū)域內(nèi),，銅集中在細(xì)胞周圍并很快到達(dá)任何類似細(xì)胞結(jié)構(gòu)之外的區(qū)域,。”
根據(jù)Finney的觀點，這些發(fā)現(xiàn)改變了人們對體內(nèi)排銅為什么有助于停止血管發(fā)生的理解,。如果能夠使用一種藥物在血管生發(fā)期間阻斷關(guān)鍵銅易位至細(xì)胞外,，這個過程就會停止，從而阻止腫瘤生長,。這項研究的意義不會以影響血管生發(fā)為終點,。該研究所揭示的細(xì)胞內(nèi)銅動力學(xué)在金屬結(jié)合蛋白的金屬離子調(diào)節(jié)上具有更為廣泛的意義。
部分英文原文：
X-ray fluorescence microscopy reveals large-scale relocalization and extracellular translocation of cellular copper during angiogenesis
Lydia Finney*, Suneeta Mandava*, Lyann Ursos*, Wen Zhang*, Diane Rodi*, Stefan Vogt
, Daniel Legnini, Jorg Maser, Francis Ikpatt
, Olufunmilayo I. Olopade, and David Glesne*,
*Biosciences Division and Experimental Facilities Division, Argonne National Laboratory, 9700 South Cass Avenue, Argonne, IL 60439; and Department of Medicine, Section of Hematology/Oncology, University of Chicago, 5841 South Maryland Avenue, MC 2115, Chicago, IL 60615
Edited by Judah Folkman, Harvard Medical School, Boston, MA, and approved December 13, 2006 (received for review August 21, 2006)
Although copper has been reported to influence numerous proteins known to be important for angiogenesis, the enhanced sensitivity of this developmental process to copper bioavailability has remained an enigma, because copper metalloproteins are prevalent and essential throughout all cells. Recent developments in x-ray optics at third-generation synchrotron sources have provided a resource for highly sensitive visualization and quantitation of metalloproteins in biological samples. Here, we report the application of x-ray fluorescence microscopy (XFM) toin vitro models of angiogenesis and neurogenesis, revealing a surprisingly dramatic spatial relocalization specific to capillary formation of 80–90% of endogenous cellular copper stores from intracellular compartments to the tips of nascent endothelial cell filopodia and across the cell membrane. Although copper chelation had no effect on process formation, an almost complete ablation of network formation was observed. XFM of highly vascularized ductal carcinomas showed copper clustering in putative neoangiogenic areas. This use of XFM for the study of a dynamic developmental process not only sheds light on the copper requirement for endothelial tube formation but highlights the value of synchrotron-based facilities in biological research.
copper chelation | human microvascular endothelial cells | infiltrating ductal breast carcinoma
全文鏈接：
http://www.pnas.org/cgi/content/full/104/7/2247?maxtoshow=&HITS=10&hits=10&RESULTFORMAT=1&author1=Lydia++Finney&andorexacttitle=and&andorexacttitleabs=and&andorexactfulltext=and&searchid=1&FIRSTINDEX=0&sortspec=relevance&resourcetype=HWCIT
