癌癥靶向藥物輸送系統(tǒng)的研究和應(yīng)用一直是癌癥治療研究領(lǐng)域中備受關(guān)注的部分,。通過(guò)藥物載體包裹,、負(fù)載抗癌藥物進(jìn)行靶向性的藥物輸送,，可以將抗癌藥物選擇性濃集在癌變部位,，提高治療效果,，減小毒副作用,。但是,，其效果取決于能否找到或構(gòu)建合適的靶向性輸送載體。納米粒子由于其獨(dú)特的尺寸性質(zhì),，成為極具潛力的理想藥物載體,。今年，我國(guó)學(xué)者在癌癥靶向治療領(lǐng)域取得了不少進(jìn)展,，但有關(guān)專家表示,，癌癥靶向治療研究多數(shù)仍不能實(shí)際應(yīng)用，對(duì)研究人員來(lái)說(shuō),，其走入臨床仍然任重道遠(yuǎn),。
兩項(xiàng)高水平的研究
南京大學(xué)配位化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室郭子建教授所帶領(lǐng)的研究小組，首次利用去鐵鐵蛋白作為納米載體成功包裹了鉑類藥物,，并實(shí)現(xiàn)了向腫瘤細(xì)胞的靶向性藥物輸送,。今年5月份的英國(guó)皇家化學(xué)學(xué)會(huì)的《化學(xué)通訊》(《Chemis tryCommunications》發(fā)表了他們的研究成果。
郭子建教授的研究小組巧妙地利用了去鐵鐵蛋白本身可以形成中空籠狀結(jié)構(gòu)的特點(diǎn),，成功地將鉑類藥物包裹到去鐵鐵蛋白內(nèi),，而又盡量避免了對(duì)蛋白質(zhì)本身的修飾破壞，利用去鐵鐵蛋白與其受體的特異性結(jié)合介導(dǎo)藥物-去鐵鐵蛋白復(fù)合物納米粒子的內(nèi)吞作用,，達(dá)到了對(duì)腫瘤細(xì)胞靶向性輸送藥物的效果,。研究者認(rèn)為，這種去鐵鐵蛋白藥物輸送載體也可以適用于其他很多藥物分子的腫瘤靶向性藥物輸送,，非常具有應(yīng)用潛力,。
英國(guó)皇家化學(xué)學(xué)會(huì)的生物化學(xué)新聞專欄，對(duì)郭子建教授小組的工作作了題為“癌癥治療走向天然”的報(bào)道,。報(bào)道中引用了美國(guó)里士滿VirginiaCommon 鄄wealth大學(xué)鉑類抗癌藥物化學(xué)專家NicholasFar rell教授對(duì)此的高度評(píng)價(jià)：“通過(guò)制定及包裹鉑類藥物,，以提高抗癌活性降低毒副作用的研究吸引了非常多的關(guān)注。脂質(zhì)體等許多納米材料都被應(yīng)用于此類研究,，其中很多正在臨床試驗(yàn)中,。使用去鐵鐵蛋白這樣的蛋白質(zhì)作為藥物載體，是對(duì)這個(gè)領(lǐng)域具有創(chuàng)新性的很有應(yīng)用潛力的貢獻(xiàn),。”
7月4日,，著名期刊《美國(guó)國(guó)立癌癥研究院院刊》(《JournaloftheNationalCance rInstitute》) 發(fā)表了由中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所研究員梁偉、杭海英課題組完成的題為《磷脂-阿霉素自組裝納米膠束促進(jìn)對(duì)腫瘤的滲透性》的研究論文,。這一研究首次證明,，包載阿霉素的聚乙二醇衍生化磷脂納米膠束,，可以 選擇性地在腫瘤組織蓄積，并滲透到深層腫瘤組織,，提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度,，從而顯著增強(qiáng)阿霉素的細(xì)胞毒性，抑制腫瘤的生長(zhǎng),，延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)鼠的生存期,。
“《美國(guó)國(guó)立癌癥研究院院刊》收錄和發(fā)表這一論文，說(shuō)明這是一個(gè)高水平的研究,。”中國(guó)科學(xué)院院士,、中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生化與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員劉新垣對(duì)此表示。
《美國(guó)國(guó)立癌癥研究院院刊》專門為該論文配發(fā)了由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)馬休斯·得魯賀和美國(guó)杜克大學(xué)舒特施·奇科蒂共同撰寫的長(zhǎng)篇評(píng)論,。評(píng)論認(rèn)為,，將聚乙二醇衍生化磷脂作為載體，能顯著地提高細(xì)胞對(duì)于阿霉素的攝入量,，這種顯著的提高很可能導(dǎo)致攜帶抗癌藥物的膠束對(duì)于細(xì)胞的半數(shù)致死濃度降低,。同時(shí)，盡管很多藥物輸運(yùn)系統(tǒng) 表現(xiàn)出了相當(dāng)好的腫瘤靶向性,，但無(wú)法有效抑制腫瘤,，而這一工作與它們完全不同，包載阿霉素的聚乙二醇衍生化磷脂膠束將腫瘤靶向性和較高的藥物利用度較好地結(jié)合起來(lái),，不僅表現(xiàn)出優(yōu)秀的抗腫瘤效果,，也降低了藥物的毒副作用。
梁偉研究員說(shuō),，現(xiàn)在很多癌癥患者往往到了中晚期才被發(fā)現(xiàn),，并且多數(shù)還發(fā)生了其他器官的轉(zhuǎn)移，給治療帶來(lái)極大的困難,?；熓悄壳搬槍?duì)轉(zhuǎn)移癌的主要治療方法之一，但存在的問(wèn)題和最大的困難是,，化療藥物缺乏選擇性,，“敵我 ”不分,，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也殺死了正常細(xì)胞,。而他們則成功地把一種老藥和一種高分子新型材料組裝成一個(gè)有效的藥物輸運(yùn)系統(tǒng)，這是一個(gè)簡(jiǎn)單但能有效地將藥物和合適的載體整合起來(lái)產(chǎn)生很好效果的例子,。
靶向治療研究異彩紛呈
中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生化與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員顧錦法表示,，現(xiàn)在治療癌癥使用的放療、化療確實(shí)對(duì)患者有很大的損害,，往往在殺死一個(gè)癌細(xì)胞的同時(shí),，會(huì)錯(cuò)殺成百上千的正常細(xì)胞,。因此，尋找一種能夠有效殺滅腫瘤細(xì)胞同時(shí)又能提高患者生存質(zhì)量的腫瘤治療手段,，以進(jìn)一步提高患者的生存率,，一直是醫(yī)患雙方的期盼。癌癥的靶向治療研究則正是由于具有這些特點(diǎn)和潛能,，近20年來(lái)才受到國(guó)內(nèi)外業(yè)界的極大重視,，而癌癥靶向治療的關(guān)鍵是載體。
梁偉研究員談到,，自1906年保羅·埃爾利希描述藥物輸送的概念以來(lái),，對(duì)實(shí)體腫瘤的藥物輸運(yùn)目標(biāo)被確定為：提高腫瘤內(nèi)部藥物濃度，同時(shí)阻止其他器官暴露在藥物作用之下,。為達(dá)到這一目的,，科研人員研制了很多藥物輸送系統(tǒng)，包括脂質(zhì)體,、膠束,、酶聯(lián)抗體前藥、光敏療法和大分子藥物載體等,。近年來(lái),，藥物輸送系統(tǒng)也成為國(guó)際腫瘤治療研究的 熱點(diǎn)之一。
劉新垣院士介紹說(shuō),，隨著對(duì)于腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑研究的不斷深入,，人們已經(jīng)越來(lái)越清楚了解到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的癌基因及抗癌基因的相互作用，以及它們對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響,，這也使得針對(duì)腫瘤特異性分子靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的抗腫瘤治療方案成為可能,。目前，已經(jīng)有單克隆抗體治療,、基因與病毒治療,、細(xì)胞載體的靶向治療和新生血管抑制劑等多個(gè)癌癥靶 向治療方法問(wèn)世。
癌癥的靶向基因-病毒治療是劉新垣院士倡導(dǎo)的一種新策略,，它結(jié)合了溶瘤病毒(即腫瘤特異性增殖病毒)治療和腫瘤基因治療的雙重優(yōu)勢(shì),，將抗癌基因插入溶瘤病毒中，隨著病毒在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的增殖,，從而數(shù)百倍地高效表達(dá)抗癌基因,，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。
抗體靶向藥物是以細(xì)胞工程技術(shù)和基因工程技術(shù)為主體來(lái)制備抗腫瘤藥物的,。單克隆抗體藥物治療腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究表明,，這種治療方法對(duì)腫瘤細(xì)胞具有選擇性殺傷作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有更高的療效或較低的毒性,。美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了 9個(gè)可用于治療腫瘤的抗體藥物,。
多數(shù)尚未進(jìn)入臨床
癌癥靶向治療的最大好處就在于針對(duì)性強(qiáng),、效果顯著，在殺傷癌細(xì)胞時(shí)基本上不損傷正常組織,，被認(rèn)為是未來(lái)癌癥治療中最具前景的研究方向,。雖然癌癥的靶向治療顯示出了良好的發(fā)展?jié)摿Γ珵槭裁茨壳罢嬲M(jìn)入臨床使用的還非常少呢,？包括上述的兩項(xiàng)高水平研究也只是處于實(shí)驗(yàn)室研究階段,，尚有許多問(wèn)題有待解決，離臨床應(yīng)用還有一定的距離,。
有關(guān)專家分析指出,，腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制尚不清楚、人體的復(fù)雜性和差異性增加了癌癥靶向治療的難度,。如從靜脈注射部位到腫瘤組織,，在這個(gè)“漫長(zhǎng)的旅途”中靶向藥物不斷地降解、稀釋甚至失活,，還有一部分與正常細(xì)胞及組織非特異性結(jié)合,，或被體內(nèi)的細(xì)胞吞吃清除，這都使靶向治療有點(diǎn)“名不副實(shí)”的感覺(jué),。癌癥的靶向治療效果與多種因素有關(guān),，如分子靶點(diǎn)的特異性、癌細(xì)胞的微環(huán)境,、腫瘤的新生血管以及患者的機(jī)體免疫功能等,，現(xiàn)在的多種癌癥靶向治療方法尚有待進(jìn)一步完善。
另外一個(gè)令研究人員感到困難的問(wèn)題是,，對(duì)于較大的實(shí)體腫瘤來(lái)說(shuō),，現(xiàn)在的靶向治療大都還顯得“無(wú)能為力” 。實(shí)體腫瘤的細(xì)胞被致密的基質(zhì)包裹,，抗體難以穿透這一屏障或者很難到達(dá)腫瘤的深部,，因此應(yīng)用抗體藥物治療大體積的實(shí)體腫瘤的療效仍不理想。
復(fù)旦大學(xué)遺傳學(xué)研究所基因治療課題組陳金忠也談到,，現(xiàn)在沒(méi)有一個(gè)很好區(qū)別腫瘤與正常細(xì)胞的方法,，靶向治療當(dāng)然就有困難。一項(xiàng)完備的癌癥靶向治療技術(shù)應(yīng)該能特異性地識(shí)別腫瘤并且有效到達(dá)腫瘤,、雖然國(guó)內(nèi)外在這方面做了大量的研究工作,，但探索多，進(jìn)展少,，突破更少,。
此外,，癌癥靶向治療研究最大的難點(diǎn)在于如何找到腫瘤特異性的受體,，也就是癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的最顯著區(qū)別,。臨床研究表明，提高化療藥物選擇性以后,，療效并不一定提高,，因?yàn)槟[瘤的結(jié)構(gòu)很復(fù)雜，腫瘤內(nèi)部的血管,、壓力與外部不同,，藥物很難進(jìn)入腫瘤深部，如果藥量不夠反而會(huì)產(chǎn)生耐受,。因此,，單純提高靶向性和藥物濃度很難根治癌癥，增強(qiáng)靶向性同時(shí)配合腫瘤休眠細(xì)胞激活也許是今后癌癥治療研究的方向,。
一個(gè)理想的癌癥靶向候選技術(shù)和藥物應(yīng)該是,，能特異性靶向癌變部位，最好能主動(dòng)尋找到原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶,；不影響正常組織及正常細(xì)胞,；既能殺滅癌細(xì)胞，也能殺滅腫瘤干細(xì)胞,；能進(jìn)入癌變組織內(nèi)部,；無(wú)免疫障礙；生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單,，價(jià)格低廉,；易于保存及運(yùn)輸。
有關(guān)專家表示,，現(xiàn)階段,，大多數(shù)的藥物輸運(yùn)系統(tǒng)只設(shè)計(jì)了單一藥物的輸送，然而,，化療聯(lián)合用藥已經(jīng)是臨床治療癌癥的標(biāo)準(zhǔn)方式,，因此，未來(lái)的藥物輸運(yùn)系統(tǒng)應(yīng)該解決如何同時(shí)輸運(yùn)多種化療藥物,，并使其在癌變組織內(nèi)部合理分布的問(wèn)題,。專家還呼吁，發(fā)展新的癌癥靶向藥物輸運(yùn)系統(tǒng)需要材料學(xué)家,、化學(xué)家,、藥劑學(xué)家、藥理學(xué)家,、生物學(xué)家,、生物工程師和臨床醫(yī)師的共同努力。潘文
