癌癥靶向藥物輸送系統(tǒng)的研究和應(yīng)用一直是癌癥治療研究領(lǐng)域中備受關(guān)注的部分,。通過藥物載體包裹,、負載抗癌藥物進行靶向性的藥物輸送，可以將抗癌藥物選擇性濃集在癌變部位,，提高治療效果,，減小毒副作用。但是,，其效果取決于能否找到或構(gòu)建合適的靶向性輸送載體,。納米粒子由于其獨特的尺寸性質(zhì)，成為極具潛力的理想藥物載體,。今年,，我國學(xué)者在癌癥靶向治療領(lǐng)域取得了不少進展，但有關(guān)專家表示,，癌癥靶向治療研究多數(shù)仍不能實際應(yīng)用,，對研究人員來說，其走入臨床仍然任重道遠,。
兩項高水平的研究
南京大學(xué)配位化學(xué)國家重點實驗室郭子建教授所帶領(lǐng)的研究小組,，首次利用去鐵鐵蛋白作為納米載體成功包裹了鉑類藥物，并實現(xiàn)了向腫瘤細胞的靶向性藥物輸送,。今年5月份的英國皇家化學(xué)學(xué)會的《化學(xué)通訊》(《Chemis tryCommunications》發(fā)表了他們的研究成果,。
郭子建教授的研究小組巧妙地利用了去鐵鐵蛋白本身可以形成中空籠狀結(jié)構(gòu)的特點，成功地將鉑類藥物包裹到去鐵鐵蛋白內(nèi),，而又盡量避免了對蛋白質(zhì)本身的修飾破壞,，利用去鐵鐵蛋白與其受體的特異性結(jié)合介導(dǎo)藥物-去鐵鐵蛋白復(fù)合物納米粒子的內(nèi)吞作用，達到了對腫瘤細胞靶向性輸送藥物的效果,。研究者認為,，這種去鐵鐵蛋白藥物輸送載體也可以適用于其他很多藥物分子的腫瘤靶向性藥物輸送，非常具有應(yīng)用潛力,。
英國皇家化學(xué)學(xué)會的生物化學(xué)新聞專欄,，對郭子建教授小組的工作作了題為“癌癥治療走向天然”的報道。報道中引用了美國里士滿VirginiaCommon 鄄wealth大學(xué)鉑類抗癌藥物化學(xué)專家NicholasFar rell教授對此的高度評價：“通過制定及包裹鉑類藥物,，以提高抗癌活性降低毒副作用的研究吸引了非常多的關(guān)注,。脂質(zhì)體等許多納米材料都被應(yīng)用于此類研究,，其中很多正在臨床試驗中。使用去鐵鐵蛋白這樣的蛋白質(zhì)作為藥物載體,，是對這個領(lǐng)域具有創(chuàng)新性的很有應(yīng)用潛力的貢獻,。”
7月4日，著名期刊《美國國立癌癥研究院院刊》(《JournaloftheNationalCance rInstitute》) 發(fā)表了由中國科學(xué)院生物物理研究所研究員梁偉,、杭海英課題組完成的題為《磷脂-阿霉素自組裝納米膠束促進對腫瘤的滲透性》的研究論文。這一研究首次證明,，包載阿霉素的聚乙二醇衍生化磷脂納米膠束,，可以 選擇性地在腫瘤組織蓄積，并滲透到深層腫瘤組織,，提高腫瘤細胞內(nèi)的藥物濃度,，從而顯著增強阿霉素的細胞毒性，抑制腫瘤的生長,，延長實驗鼠的生存期,。
“《美國國立癌癥研究院院刊》收錄和發(fā)表這一論文，說明這是一個高水平的研究,。”中國科學(xué)院院士,、中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生化與細胞生物學(xué)研究所研究員劉新垣對此表示。
《美國國立癌癥研究院院刊》專門為該論文配發(fā)了由美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)馬休斯·得魯賀和美國杜克大學(xué)舒特施·奇科蒂共同撰寫的長篇評論,。評論認為,，將聚乙二醇衍生化磷脂作為載體，能顯著地提高細胞對于阿霉素的攝入量,，這種顯著的提高很可能導(dǎo)致攜帶抗癌藥物的膠束對于細胞的半數(shù)致死濃度降低,。同時，盡管很多藥物輸運系統(tǒng) 表現(xiàn)出了相當(dāng)好的腫瘤靶向性,，但無法有效抑制腫瘤,，而這一工作與它們完全不同，包載阿霉素的聚乙二醇衍生化磷脂膠束將腫瘤靶向性和較高的藥物利用度較好地結(jié)合起來,，不僅表現(xiàn)出優(yōu)秀的抗腫瘤效果,，也降低了藥物的毒副作用。
梁偉研究員說,，現(xiàn)在很多癌癥患者往往到了中晚期才被發(fā)現(xiàn),，并且多數(shù)還發(fā)生了其他器官的轉(zhuǎn)移，給治療帶來極大的困難,?；熓悄壳搬槍D(zhuǎn)移癌的主要治療方法之一，但存在的問題和最大的困難是,，化療藥物缺乏選擇性,，“敵我 ”不分,，在殺死腫瘤細胞的同時也殺死了正常細胞。而他們則成功地把一種老藥和一種高分子新型材料組裝成一個有效的藥物輸運系統(tǒng),，這是一個簡單但能有效地將藥物和合適的載體整合起來產(chǎn)生很好效果的例子,。
靶向治療研究異彩紛呈
中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生化與細胞生物學(xué)研究所研究員顧錦法表示，現(xiàn)在治療癌癥使用的放療,、化療確實對患者有很大的損害,，往往在殺死一個癌細胞的同時，會錯殺成百上千的正常細胞,。因此,，尋找一種能夠有效殺滅腫瘤細胞同時又能提高患者生存質(zhì)量的腫瘤治療手段，以進一步提高患者的生存率,，一直是醫(yī)患雙方的期盼,。癌癥的靶向治療研究則正是由于具有這些特點和潛能，近20年來才受到國內(nèi)外業(yè)界的極大重視,，而癌癥靶向治療的關(guān)鍵是載體,。
梁偉研究員談到，自1906年保羅·埃爾利希描述藥物輸送的概念以來,，對實體腫瘤的藥物輸運目標(biāo)被確定為：提高腫瘤內(nèi)部藥物濃度,，同時阻止其他器官暴露在藥物作用之下。為達到這一目的,，科研人員研制了很多藥物輸送系統(tǒng),，包括脂質(zhì)體、膠束,、酶聯(lián)抗體前藥,、光敏療法和大分子藥物載體等。近年來,，藥物輸送系統(tǒng)也成為國際腫瘤治療研究的 熱點之一,。
劉新垣院士介紹說，隨著對于腫瘤細胞信號傳導(dǎo)途徑研究的不斷深入,，人們已經(jīng)越來越清楚了解到腫瘤細胞內(nèi)部的癌基因及抗癌基因的相互作用,，以及它們對腫瘤微環(huán)境的影響，這也使得針對腫瘤特異性分子靶點設(shè)計新的抗腫瘤治療方案成為可能,。目前,，已經(jīng)有單克隆抗體治療、基因與病毒治療,、細胞載體的靶向治療和新生血管抑制劑等多個癌癥靶 向治療方法問世,。
癌癥的靶向基因-病毒治療是劉新垣院士倡導(dǎo)的一種新策略，它結(jié)合了溶瘤病毒(即腫瘤特異性增殖病毒)治療和腫瘤基因治療的雙重優(yōu)勢，將抗癌基因插入溶瘤病毒中,，隨著病毒在腫瘤細胞內(nèi)的增殖,，從而數(shù)百倍地高效表達抗癌基因，達到殺滅腫瘤細胞的目的,。
抗體靶向藥物是以細胞工程技術(shù)和基因工程技術(shù)為主體來制備抗腫瘤藥物的,。單克隆抗體藥物治療腫瘤的實驗研究表明，這種治療方法對腫瘤細胞具有選擇性殺傷作用,，動物實驗有更高的療效或較低的毒性,。美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了 9個可用于治療腫瘤的抗體藥物。
多數(shù)尚未進入臨床
癌癥靶向治療的最大好處就在于針對性強,、效果顯著,，在殺傷癌細胞時基本上不損傷正常組織，被認為是未來癌癥治療中最具前景的研究方向,。雖然癌癥的靶向治療顯示出了良好的發(fā)展?jié)摿Γ珵槭裁茨壳罢嬲M入臨床使用的還非常少呢,？包括上述的兩項高水平研究也只是處于實驗室研究階段,，尚有許多問題有待解決，離臨床應(yīng)用還有一定的距離,。
有關(guān)專家分析指出,，腫瘤發(fā)生發(fā)展機制尚不清楚、人體的復(fù)雜性和差異性增加了癌癥靶向治療的難度,。如從靜脈注射部位到腫瘤組織,，在這個“漫長的旅途”中靶向藥物不斷地降解、稀釋甚至失活,，還有一部分與正常細胞及組織非特異性結(jié)合,，或被體內(nèi)的細胞吞吃清除，這都使靶向治療有點“名不副實”的感覺,。癌癥的靶向治療效果與多種因素有關(guān),，如分子靶點的特異性、癌細胞的微環(huán)境,、腫瘤的新生血管以及患者的機體免疫功能等,，現(xiàn)在的多種癌癥靶向治療方法尚有待進一步完善。
另外一個令研究人員感到困難的問題是,，對于較大的實體腫瘤來說,，現(xiàn)在的靶向治療大都還顯得“無能為力” 。實體腫瘤的細胞被致密的基質(zhì)包裹,，抗體難以穿透這一屏障或者很難到達腫瘤的深部,，因此應(yīng)用抗體藥物治療大體積的實體腫瘤的療效仍不理想。
復(fù)旦大學(xué)遺傳學(xué)研究所基因治療課題組陳金忠也談到，現(xiàn)在沒有一個很好區(qū)別腫瘤與正常細胞的方法,，靶向治療當(dāng)然就有困難,。一項完備的癌癥靶向治療技術(shù)應(yīng)該能特異性地識別腫瘤并且有效到達腫瘤、雖然國內(nèi)外在這方面做了大量的研究工作,，但探索多,，進展少，突破更少,。
此外,，癌癥靶向治療研究最大的難點在于如何找到腫瘤特異性的受體，也就是癌細胞與正常細胞的最顯著區(qū)別,。臨床研究表明,，提高化療藥物選擇性以后，療效并不一定提高,，因為腫瘤的結(jié)構(gòu)很復(fù)雜,，腫瘤內(nèi)部的血管、壓力與外部不同,，藥物很難進入腫瘤深部,，如果藥量不夠反而會產(chǎn)生耐受。因此,，單純提高靶向性和藥物濃度很難根治癌癥,，增強靶向性同時配合腫瘤休眠細胞激活也許是今后癌癥治療研究的方向。
一個理想的癌癥靶向候選技術(shù)和藥物應(yīng)該是,，能特異性靶向癌變部位,，最好能主動尋找到原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶；不影響正常組織及正常細胞,；既能殺滅癌細胞,，也能殺滅腫瘤干細胞；能進入癌變組織內(nèi)部,；無免疫障礙,；生產(chǎn)工藝簡單，價格低廉,；易于保存及運輸,。
有關(guān)專家表示，現(xiàn)階段,，大多數(shù)的藥物輸運系統(tǒng)只設(shè)計了單一藥物的輸送,，然而，化療聯(lián)合用藥已經(jīng)是臨床治療癌癥的標(biāo)準(zhǔn)方式,，因此,，未來的藥物輸運系統(tǒng)應(yīng)該解決如何同時輸運多種化療藥物,，并使其在癌變組織內(nèi)部合理分布的問題。專家還呼吁,，發(fā)展新的癌癥靶向藥物輸運系統(tǒng)需要材料學(xué)家,、化學(xué)家、藥劑學(xué)家,、藥理學(xué)家,、生物學(xué)家、生物工程師和臨床醫(yī)師的共同努力,。潘文
