生物谷綜合：來自哈佛大學醫(yī)學院Dana-Farber癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）,，紀念斯?。瓌P特琳癌癥中心（Memorial Sloan - Kettering Cancer Center）的研究人員發(fā)現(xiàn)在許多腦癌及其它實體腫瘤中不是只有一種細胞生長開關,，而是幾種細胞生長開關同時發(fā)生異常活性,，這解釋了為什么僅僅針對一種靶開關的阻斷藥物常常得不到預期的效果,。這一研究成果公布在Science雜志上。
腦癌指的是顱內腫瘤，是神經系統(tǒng)中常見的疾病之一,，對人類神經系統(tǒng)的功能有很大的危害,。一般分為原發(fā)和繼發(fā)兩大類。原發(fā)性顱內腫瘤可發(fā)生于腦組織,、腦膜,、顱神經、垂體,、血管殘余胚胎組織等,。繼發(fā)性腫瘤指身體其它部位的惡性腫瘤轉移或侵入顱內形成的轉移瘤。
近年來,，顱內腫瘤發(fā)病率呈上升趨勢,，據(jù)統(tǒng)計，腦癌約占全身腫瘤的5%,，占兒童腫瘤的70%,，而其它惡性腫瘤最終會有20-30%轉入顱內，由于其膨脹的浸潤性生長,，在顱內一旦據(jù)一定空間時,，不論其性質是良性還是惡性，都勢必使顱內壓升高,，壓迫腦組織,，導致中樞神經損害，危及患者生命,。
日前,，國內外對顱內腫瘤的治療多采用手術，化療,、放療,、X刀、γ刀等,，但大多難以治愈,，惡性腫瘤病程短,，發(fā)展快,，根據(jù)惡性程度高低手術切除的多少或放化療的敏感度，復發(fā)有早有晚,，生長在腦干,、丘腦等重要部位的腫瘤難以手術或不能手術，X刀,，放射等治療后的腫瘤可有縮小或短時間內控制增長以后瘤體不再生長,、再復發(fā)，良性腫瘤病程較長，生長緩慢,，手術完全切除的不易復發(fā),，但生長在腦干等重要部位的腦瘤手術只能部分或大部分切除，手術后瘤體還會再復發(fā),、再生長,、顱內惡性腫瘤手術后放、化療平均存活率不足一年,，偏良性的膠質瘤,，垂體瘤、顱咽管瘤,、膽脂瘤等顱內良性腫瘤手術不易切除干凈,，γ刀、X刀,、放射治療并不可能徹底殺死腫瘤,，因此大部分患者手術后仍然會再復發(fā)。
這篇文章關注的細胞生長開關即受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTKs）,，這是最大的一類酶聯(lián)受體, 它既是受體,，又是酶，能夠同配體結合,，并將靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化,。這類激酶在癌癥細胞中常常發(fā)生突變，表現(xiàn)出異?；钴S,，由于目前有許多激酶阻斷藥物，最有名的就是Gleevec（原名Glivec,，又名STI571）和Tarceva（特羅凱）,，因此研究人員提出利用這兩種化合物復合使用在臨床實驗上。
研究小組領導人Ronald DePinho表示,，“這是一個具有革新性意義的發(fā)現(xiàn),，可以鼓勵臨床醫(yī)生和我們的藥理學同事朝著利用幾種抑制劑來進行臨床實驗的方向努力”，他也提到在實驗室研究中用到的癌癥細胞系和腦癌的新鮮樣品中,，有三個以上的激酶抑制子可以用于抑制異常的細胞生長信號,。
目前至少已經識別出了54種RTKs，其中一些,，比如上皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,，EGFR）在膠質母細胞瘤（Glioblastoma，GBM）中扮演一定的角色,，但是阻斷EGFR的藥物在延遲GBM和其它致命性腫瘤方面獲得的成功不大,。DePinho認為,，“典型性的就是這些藥物引出了一個陽性的起始反應，但是很少得到持久的完全治愈的結果”,，“整體而言,，這些腦癌中RTK抑制劑有些令人失望”。
也許問題在于其它激酶途徑也發(fā)出了異常的生長信號,，文章第一作者Jayne Stommel認為,，“沒有人關注在這些細胞中同時有多少受體酪氨酸激酶被激活。”
研究人員利用一種能同時檢測45種不同RTKs活性的抗體芯片技術在20種膠質瘤細胞系上進行了實驗,，其中19種,，有三個以上的RTKs被同時激活，在細胞核中發(fā)送了異常的生長信號,。在腦癌細胞不正確的信號途徑上施用Gleevec得到的效果不佳,，但是復合其它兩種激酶抑制劑：erlotinib (Tarceva)和SU11274，研究人員發(fā)現(xiàn)癌癥細胞就死亡了,。
這些發(fā)現(xiàn)為患有實體腫瘤患者身上單獨施用RTK抑制劑獲得的“臨床微弱的反應提出了一個合理的解釋”,，也提示著復合治療的美好遠景。
原始出處：
Published Online September 13, 2007
Science DOI: 10.1126/science.1142946
Submitted on March 23, 2007
Accepted on August 31, 2007
Coactivation of Receptor Tyrosine Kinases Affects the Response of Tumor Cells to Targeted Therapies
Jayne M. Stommel 1, Alec C. Kimmelman 1, Haoqiang Ying 1, Roustem Nabioullin 1, Aditya H. Ponugoti 1, Ruprecht Wiedemeyer 1, Alexander H. Stegh 1, James E. Bradner 1, Keith L. Ligon 1, Cameron Brennan 2, Lynda Chin 1, Ronald A. DePinho 1*
1 Departments of Medical Oncology, Medicine, Dermatology, Pathology, and Genetics, Belfer Institute, Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
2 Department of Neurosurgery, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10021, USA.
* To whom correspondence should be addressed.
Ronald A. DePinho , E-mail: [email protected]
Targeted therapies that inhibit receptor tyrosine kinases (RTKs) and the downstream phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) signaling pathway have shown promising anti-cancer activity, but their efficacy in the brain tumor glioblastoma multiforme (GBM) and other solid tumors has been modest. We hypothesized that multiple RTKs are co-activated in these tumors and that redundant inputs drive and maintain downstream signaling, thereby limiting the efficacy of therapies targeting single RTKs. Tumor cell lines, xenotransplants, and primary tumors indeed show multiple concomitantly activated RTKs. Combinations of RTK inhibitors and/or RNAi, but not single agents, decreased signaling, cell survival, and anchorage-independent growth even in glioma cells deficient in PTEN, a frequently inactivated inhibitor of PI3K. Thus, effective GBM therapy may require combination regimens targeting multiple RTKs.
