對于乳腺癌,，人表皮生長因子受體2(HER2)蛋白扮演著重要角色，眾多預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)物和治療靶點相關(guān)研究已經(jīng)證實了這一點。將近25%的乳腺癌存在HER2蛋白過表達(dá)。HER2過表達(dá)不僅僅提示疾病轉(zhuǎn)歸較差，而且還預(yù)示特定的化療藥物(如蒽環(huán)類藥物或紫杉醇)以及HER2靶向治療藥物(如曲妥珠單抗)能取得較好的療效,。因此，在講究個體化治療的今天,，檢測HER2狀態(tài)對患者選擇具有重要的意義,。

目前，HER2狀態(tài)檢測方法不外乎免疫組化(IHC)和熒光原位雜交(FISH),，前者可檢測HER2蛋白表達(dá)量,，后者則測定HER2基因拷貝數(shù)。兩種機(jī)制有可能導(dǎo)致HER2基因拷貝數(shù)增加,，分別是HER2基因擴(kuò)增和染色體非整倍性,。HER2基因位于第17號染色體長臂，大約三分之一的乳腺癌可發(fā)生涉及該染色體的非整倍性改變,，而且其改變多為拷貝數(shù)增加,，即多體(polysomy)。上述兩種機(jī)制中,，盡管基因擴(kuò)增最為常見,，但由于17號染色體多體發(fā)生幾率也較高，該機(jī)制是否最終也會導(dǎo)致HER2蛋白過表達(dá),？該染色體多體患者是否也能從HER2靶向治療中獲益,？近日,，《臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clin Oncol 2008， 26(30): 4869）發(fā)表的一篇論文對此進(jìn)行了探討,。

17號染色體多體會導(dǎo)致HER2過表達(dá)嗎?

論文作者,、比利時勒芬的范登本普特(Vanden Bempt)等納入226例原發(fā)性乳腺癌患者進(jìn)行了研究。研究者采用雙色FISH檢測HER2基因及第17號染色體拷貝數(shù)量,，采用IHC和逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)分別檢測HER2的蛋白和信使RNA(mRNA)表達(dá)量,。通過HER2基因絕對拷貝數(shù)或該基因和第17號染色體拷貝數(shù)比值(HER2/Chr17)對FISH結(jié)果進(jìn)行解讀。根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)和美國病理醫(yī)師學(xué)會(CAP)指南推薦標(biāo)準(zhǔn),，HER2檢測結(jié)果分為陽性、可疑陽性和陰性(表),。

結(jié)果表明,，17號染色體多體是導(dǎo)致FISH可疑陽性的主要因素。44例(19.5%)患者HER2基因絕對拷貝數(shù)可疑陽性,，3例(1.3%)患者HER2/Chr17可疑陽性,，這些患者均存在17號染色體多體。

與HER2基因擴(kuò)增不同,，17號染色體多體本身并不能導(dǎo)致HER2過表達(dá),。共有104例(46.0%)患者存在17號染色體多體。其中,，42例患者同時存在HER2基因擴(kuò)增,，這些患者的FISH結(jié)果陽性率為100%，大多數(shù)(78.6%)IHC結(jié)果也為陽性,。但是,，在不伴HER2基因擴(kuò)增的62例患者中，無一例IHC結(jié)果為陽性,。RT-PCR結(jié)果顯示,，17號染色體多體腫瘤的HER2基因mRNA表達(dá)量相對較低，與HER2陰性腫瘤接近(P=0.1865),，但顯著低于HER2陽性腫瘤(P<10-16),。

表 ASCO/CAP指南HER2檢測結(jié)果定義推薦

17號染色體多體有何臨床意義?

Vanden Bempt等還發(fā)現(xiàn)，17號染色體多體對臨床病理轉(zhuǎn)歸的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如HER2基因擴(kuò)增,。HER2基因擴(kuò)增與腫瘤高分級,、激素受體陰性、無病生存期縮短明確相關(guān),，但17號染色體多體與這些不良臨床病理學(xué)指標(biāo)無任何顯著相關(guān)性,，僅存在該染色體多體腫瘤的生物學(xué)行為更類似于HER2陰性腫瘤。

但是,，17號染色體多體會對HER2狀態(tài)檢測結(jié)果解讀造成很大的影響,。該研究的FISH結(jié)果顯示,，44例患者的HER2絕對拷貝數(shù)達(dá)可疑陽性，但如果結(jié)合17號染色體多體因素(HER2/Chr17),，這些患者均為HER2陰性,。有5例患者的HER2絕對拷貝數(shù)達(dá)陽性，但其中2例HER2/Chr17為陰性,，另3例為可疑陽性,。

這種對HER2檢測結(jié)果的影響在IHC可疑陽性的患者中尤其明顯。共有99例患者的IHC結(jié)果為可疑陽性,，但根據(jù)HER2絕對拷貝數(shù)進(jìn)行FISH分析后,，僅37例符合可疑陽性標(biāo)準(zhǔn)，而根據(jù)HER2/Chr17,，則只有1例仍為可疑陽性,。目前，臨床上新診斷乳腺癌患者中約15%的IHC結(jié)果為可疑陽性,，研究者推測,，在FISH檢測后，可疑陽性的比例可能只有5.6%,，如果采用17號染色體對照探針,，該比例更是會低至0.15%。

基于這些結(jié)果,，研究者認(rèn)為,，HER2靶向治療對17號染色體多體乳腺癌是否有效值得懷疑，也有必要就此開展Ⅲ期臨床研究,。不過,，在J Clin Oncol同期配發(fā)的一篇述評中，美國波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的羅森伯格(Rosenberg)指出,，當(dāng)務(wù)之急不是直接進(jìn)行這樣的研究,，而是應(yīng)該對已有研究的IHC、FISH和有效率數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧或再分析,，以明確是否無HER2擴(kuò)增的17號染色體多體腫瘤被歸入不同類別(HER2陰性,、陽性)，并由此導(dǎo)致關(guān)于HER2靶向治療療效的結(jié)果不一致,。在他看來,，若要進(jìn)一步改進(jìn)乳腺癌靶向治療的患者選擇和轉(zhuǎn)歸，遺傳和藥理學(xué)基礎(chǔ)研究,、已有研究數(shù)據(jù)再評價以及腫瘤早期HER2變異研究需要齊頭并進(jìn),。（生物谷Bioon.com）