對于乳腺癌,，人表皮生長因子受體2(HER2)蛋白扮演著重要角色，眾多預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)物和治療靶點(diǎn)相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)了這一點(diǎn),。將近25%的乳腺癌存在HER2蛋白過表達(dá),。HER2過表達(dá)不僅僅提示疾病轉(zhuǎn)歸較差，而且還預(yù)示特定的化療藥物(如蒽環(huán)類藥物或紫杉醇)以及HER2靶向治療藥物(如曲妥珠單抗)能取得較好的療效,。因此,，在講究個體化治療的今天，檢測HER2狀態(tài)對患者選擇具有重要的意義,。

目前,，HER2狀態(tài)檢測方法不外乎免疫組化(IHC)和熒光原位雜交(FISH)，前者可檢測HER2蛋白表達(dá)量,，后者則測定HER2基因拷貝數(shù),。兩種機(jī)制有可能導(dǎo)致HER2基因拷貝數(shù)增加，分別是HER2基因擴(kuò)增和染色體非整倍性,。HER2基因位于第17號染色體長臂,，大約三分之一的乳腺癌可發(fā)生涉及該染色體的非整倍性改變，而且其改變多為拷貝數(shù)增加,，即多體(polysomy),。上述兩種機(jī)制中，盡管基因擴(kuò)增最為常見,，但由于17號染色體多體發(fā)生幾率也較高，該機(jī)制是否最終也會導(dǎo)致HER2蛋白過表達(dá),？該染色體多體患者是否也能從HER2靶向治療中獲益,？近日,，《臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clin Oncol 2008,， 26(30): 4869）發(fā)表的一篇論文對此進(jìn)行了探討,。

17號染色體多體會導(dǎo)致HER2過表達(dá)嗎?

論文作者,、比利時勒芬的范登本普特(Vanden Bempt)等納入226例原發(fā)性乳腺癌患者進(jìn)行了研究,。研究者采用雙色FISH檢測HER2基因及第17號染色體拷貝數(shù)量,，采用IHC和逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)分別檢測HER2的蛋白和信使RNA(mRNA)表達(dá)量,。通過HER2基因絕對拷貝數(shù)或該基因和第17號染色體拷貝數(shù)比值(HER2/Chr17)對FISH結(jié)果進(jìn)行解讀,。根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)和美國病理醫(yī)師學(xué)會(CAP)指南推薦標(biāo)準(zhǔn),，HER2檢測結(jié)果分為陽性,、可疑陽性和陰性(表)。

結(jié)果表明,，17號染色體多體是導(dǎo)致FISH可疑陽性的主要因素,。44例(19.5%)患者HER2基因絕對拷貝數(shù)可疑陽性,，3例(1.3%)患者HER2/Chr17可疑陽性，這些患者均存在17號染色體多體,。

與HER2基因擴(kuò)增不同,，17號染色體多體本身并不能導(dǎo)致HER2過表達(dá)。共有104例(46.0%)患者存在17號染色體多體,。其中,，42例患者同時存在HER2基因擴(kuò)增，這些患者的FISH結(jié)果陽性率為100%,，大多數(shù)(78.6%)IHC結(jié)果也為陽性,。但是，在不伴HER2基因擴(kuò)增的62例患者中,，無一例IHC結(jié)果為陽性,。RT-PCR結(jié)果顯示，17號染色體多體腫瘤的HER2基因mRNA表達(dá)量相對較低,，與HER2陰性腫瘤接近(P=0.1865),，但顯著低于HER2陽性腫瘤(P<10-16)。

表 ASCO/CAP指南HER2檢測結(jié)果定義推薦

17號染色體多體有何臨床意義?

Vanden Bempt等還發(fā)現(xiàn),，17號染色體多體對臨床病理轉(zhuǎn)歸的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如HER2基因擴(kuò)增,。HER2基因擴(kuò)增與腫瘤高分級、激素受體陰性,、無病生存期縮短明確相關(guān),，但17號染色體多體與這些不良臨床病理學(xué)指標(biāo)無任何顯著相關(guān)性，僅存在該染色體多體腫瘤的生物學(xué)行為更類似于HER2陰性腫瘤,。

但是,，17號染色體多體會對HER2狀態(tài)檢測結(jié)果解讀造成很大的影響。該研究的FISH結(jié)果顯示,，44例患者的HER2絕對拷貝數(shù)達(dá)可疑陽性,，但如果結(jié)合17號染色體多體因素(HER2/Chr17)，這些患者均為HER2陰性,。有5例患者的HER2絕對拷貝數(shù)達(dá)陽性,，但其中2例HER2/Chr17為陰性，另3例為可疑陽性,。

這種對HER2檢測結(jié)果的影響在IHC可疑陽性的患者中尤其明顯,。共有99例患者的IHC結(jié)果為可疑陽性，但根據(jù)HER2絕對拷貝數(shù)進(jìn)行FISH分析后,，僅37例符合可疑陽性標(biāo)準(zhǔn),，而根據(jù)HER2/Chr17，則只有1例仍為可疑陽性,。目前,，臨床上新診斷乳腺癌患者中約15%的IHC結(jié)果為可疑陽性,，研究者推測，在FISH檢測后,，可疑陽性的比例可能只有5.6%,，如果采用17號染色體對照探針，該比例更是會低至0.15%,。

基于這些結(jié)果,，研究者認(rèn)為，HER2靶向治療對17號染色體多體乳腺癌是否有效值得懷疑,，也有必要就此開展Ⅲ期臨床研究,。不過，在J Clin Oncol同期配發(fā)的一篇述評中,，美國波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的羅森伯格(Rosenberg)指出,，當(dāng)務(wù)之急不是直接進(jìn)行這樣的研究，而是應(yīng)該對已有研究的IHC,、FISH和有效率數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧或再分析,，以明確是否無HER2擴(kuò)增的17號染色體多體腫瘤被歸入不同類別(HER2陰性、陽性),，并由此導(dǎo)致關(guān)于HER2靶向治療療效的結(jié)果不一致,。在他看來，若要進(jìn)一步改進(jìn)乳腺癌靶向治療的患者選擇和轉(zhuǎn)歸,，遺傳和藥理學(xué)基礎(chǔ)研究,、已有研究數(shù)據(jù)再評價以及腫瘤早期HER2變異研究需要齊頭并進(jìn)。（生物谷Bioon.com）