結直腸癌是人類常見的惡性腫瘤,，困擾著世界各地數百萬患者,。最近,，美國研究人員發(fā)現了可導致結直腸癌的兩個信號通路的分子互動機制。該發(fā)現將可能為更好地治療該種癌癥指明了新的研究方向,。相關研究成果刊登在11月15日的《癌癥研究》雜志上,。
美國威斯康辛大學麥迪遜分校醫(yī)學和公共衛(wèi)生學院的皮膚學副教授弗拉基米爾·施皮格爾曼帶領一研究小組，對導致幾種癌癥的細胞過程進行了研究。最近,，他們將研究重點放在了Wnt信號通路上,，有證據顯示，該信號通路與絕大多數結直腸癌有關,。
與所有信號通路一樣,，Wnt信號通路也涉及到一群分子，它們會在通路的每一步執(zhí)行信號任務,，即發(fā)揮某個特殊的細胞功能,，直至通路任務最后完成。如果正常過程中發(fā)生任何故障,，就可能引發(fā)癌癥,。
施皮格爾曼研究發(fā)現，Wnt信號通路可調控一種能促使正常結腸直腸細胞轉變成惡性腫瘤細胞的基因——CRD-BP,。在Wnt信號通路中,，CRD-BP會與一種促癌轉錄因子GLI1綁定并增加其信使核糖核酸（mRNA）的表達。而GLI1在另一個信號通路——Hedgehog信號通路中也十分活躍,。Hedgehog信號通路與幾種癌癥的發(fā)病有關,，但其在結直腸癌中的作用卻一直存在爭議。
科學家們認為這兩個信號通路會以不同的方式進行交互調節(jié),，但這個機制是如何以及在何處發(fā)生的,，目前還不清楚。而這也正是施皮格爾曼研究的目標,。
研究小組發(fā)現,，CRD-BP負責著Wnt和Hedgehog兩個信號通路之間的聯系。這種基因會從Wnt信號通路強行作用于Hedgehog信號通路,，以穩(wěn)定并增強GLI1的mRNA表達,。不論Hedgehog信號通路上游發(fā)生什么，這種狀況都會發(fā)生,，且其發(fā)生并不依賴于Hedgehog信號,。
施皮格爾曼指出，增加GLI1,，然后激活促癌基因,，通常被認為是Hedgehog信號通路下游的目標。GLI1本身就可成為潛在阻斷藥物的一個良好藥物標靶,，但如果將CRD-BP作為藥物標靶,，則會更有效地影響兩個不同的細胞信號通路。通過藥物阻斷這種機制,，就可預防影響世界各地數百萬人的結直腸癌,。（生物谷Bioon.com）
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Cancer Research 69, 8572, November 15, 2009.doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-1500
Wnt Signaling Stimulates Transcriptional Outcome of the Hedgehog Pathway by Stabilizing GLI1 mRNA
Felicite K. Noubissi1, Srikanta Goswami1, Nicholas A. Sanek2, Kazuyuki Kawakami5, Toshinari Minamoto5, Amy Moser3,4, Yevgenya Grinblat2 and Vladimir S. Spiegelman1,4
Departments of 1 Dermatology, 2 Zoology and Anatomy, and 3 Human Oncology and 4 Paul P. Carbone Comprehensive Cancer Center, University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, Madison, Wisconsin and 5 Cancer Research Institute, Kanazawa University, Kanazawa, Japan
Wnt and Hedgehog signaling pathways play central roles in embryogenesis, stem cell maintenance, and tumorigenesis. However, the mechanisms by which these two pathways interact are not well understood. Here, we identified a novel mechanism by which Wnt signaling pathway stimulates the transcriptional output of Hedgehog signaling. Wnt/β-catenin signaling induces expression of an RNA-binding protein, CRD-BP, which in turn binds and stabilizes GLI1 mRNA, causing an elevation of GLI1 expression and transcriptional activity. The newly described mode of regulation of GLI1 seems to be important to several functions of Wnt, including survival and proliferation of colorectal cancer cells.
