結(jié)直腸癌是人類常見(jiàn)的惡性腫瘤,，困擾著世界各地?cái)?shù)百萬(wàn)患者。最近,，美國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)了可導(dǎo)致結(jié)直腸癌的兩個(gè)信號(hào)通路的分子互動(dòng)機(jī)制,。該發(fā)現(xiàn)將可能為更好地治療該種癌癥指明了新的研究方向。相關(guān)研究成果刊登在11月15日的《癌癥研究》雜志上,。
美國(guó)威斯康辛大學(xué)麥迪遜分校醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生學(xué)院的皮膚學(xué)副教授弗拉基米爾·施皮格爾曼帶領(lǐng)一研究小組,，對(duì)導(dǎo)致幾種癌癥的細(xì)胞過(guò)程進(jìn)行了研究。最近,，他們將研究重點(diǎn)放在了Wnt信號(hào)通路上,，有證據(jù)顯示，該信號(hào)通路與絕大多數(shù)結(jié)直腸癌有關(guān),。
與所有信號(hào)通路一樣,，Wnt信號(hào)通路也涉及到一群分子，它們會(huì)在通路的每一步執(zhí)行信號(hào)任務(wù),，即發(fā)揮某個(gè)特殊的細(xì)胞功能,，直至通路任務(wù)最后完成。如果正常過(guò)程中發(fā)生任何故障,，就可能引發(fā)癌癥,。
施皮格爾曼研究發(fā)現(xiàn)，Wnt信號(hào)通路可調(diào)控一種能促使正常結(jié)腸直腸細(xì)胞轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤細(xì)胞的基因——CRD-BP,。在Wnt信號(hào)通路中,，CRD-BP會(huì)與一種促癌轉(zhuǎn)錄因子GLI1綁定并增加其信使核糖核酸（mRNA）的表達(dá)。而GLI1在另一個(gè)信號(hào)通路——Hedgehog信號(hào)通路中也十分活躍,。Hedgehog信號(hào)通路與幾種癌癥的發(fā)病有關(guān),，但其在結(jié)直腸癌中的作用卻一直存在爭(zhēng)議。
科學(xué)家們認(rèn)為這兩個(gè)信號(hào)通路會(huì)以不同的方式進(jìn)行交互調(diào)節(jié),，但這個(gè)機(jī)制是如何以及在何處發(fā)生的,，目前還不清楚。而這也正是施皮格爾曼研究的目標(biāo),。
研究小組發(fā)現(xiàn),，CRD-BP負(fù)責(zé)著Wnt和Hedgehog兩個(gè)信號(hào)通路之間的聯(lián)系,。這種基因會(huì)從Wnt信號(hào)通路強(qiáng)行作用于Hedgehog信號(hào)通路，以穩(wěn)定并增強(qiáng)GLI1的mRNA表達(dá),。不論Hedgehog信號(hào)通路上游發(fā)生什么,，這種狀況都會(huì)發(fā)生，且其發(fā)生并不依賴于Hedgehog信號(hào),。
施皮格爾曼指出,，增加GLI1，然后激活促癌基因,，通常被認(rèn)為是Hedgehog信號(hào)通路下游的目標(biāo),。GLI1本身就可成為潛在阻斷藥物的一個(gè)良好藥物標(biāo)靶，但如果將CRD-BP作為藥物標(biāo)靶,，則會(huì)更有效地影響兩個(gè)不同的細(xì)胞信號(hào)通路,。通過(guò)藥物阻斷這種機(jī)制，就可預(yù)防影響世界各地?cái)?shù)百萬(wàn)人的結(jié)直腸癌,。（生物谷Bioon.com）
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Cancer Research 69, 8572, November 15, 2009.doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-1500
Wnt Signaling Stimulates Transcriptional Outcome of the Hedgehog Pathway by Stabilizing GLI1 mRNA
Felicite K. Noubissi1, Srikanta Goswami1, Nicholas A. Sanek2, Kazuyuki Kawakami5, Toshinari Minamoto5, Amy Moser3,4, Yevgenya Grinblat2 and Vladimir S. Spiegelman1,4
Departments of 1 Dermatology, 2 Zoology and Anatomy, and 3 Human Oncology and 4 Paul P. Carbone Comprehensive Cancer Center, University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, Madison, Wisconsin and 5 Cancer Research Institute, Kanazawa University, Kanazawa, Japan
Wnt and Hedgehog signaling pathways play central roles in embryogenesis, stem cell maintenance, and tumorigenesis. However, the mechanisms by which these two pathways interact are not well understood. Here, we identified a novel mechanism by which Wnt signaling pathway stimulates the transcriptional output of Hedgehog signaling. Wnt/β-catenin signaling induces expression of an RNA-binding protein, CRD-BP, which in turn binds and stabilizes GLI1 mRNA, causing an elevation of GLI1 expression and transcriptional activity. The newly described mode of regulation of GLI1 seems to be important to several functions of Wnt, including survival and proliferation of colorectal cancer cells.
