美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室,、霍華休斯醫(yī)學(xué)院,、斯坦福大學(xué)病理學(xué)系的科學(xué)家最近對(duì)p63亞型TAp63的研究取得新的進(jìn)展,，相關(guān)成果文章TAp63 induces senescence and suppresses tumorigenesis in vivo公布在Nature Cell Biology在線版上。
文章通訊作者是冷泉港實(shí)驗(yàn)室的副教授Alea A.Mills,，1997年畢業(yè)于加州大學(xué)，主要從事癌癥,、發(fā)育,、老化和實(shí)驗(yàn)胚胎學(xué)方面的研究。
在這篇新的研究文章中,，Mills發(fā)現(xiàn)p53的同系物p63的TAp53亞型蛋白是一個(gè)強(qiáng)大的老化調(diào)節(jié)蛋白,，它不僅調(diào)控老化還擔(dān)當(dāng)抑制腫瘤發(fā)生的功能。
p63是近年發(fā)現(xiàn)的p53家族成員之一,，與p53在蛋白序列上同源性高達(dá)60%,，但研究發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)同源性蛋白在體內(nèi)具有不同的作用。p63主要在各種上皮組織的發(fā)育,、分化和形態(tài)發(fā)生上起重要作用,，對(duì)于胚胎形成過(guò)程中外胚層的發(fā)育具有重要的意義。由于啟動(dòng)子的不同和3’端剪切方式的不同，p63基因可編碼多種具有不同活性的異構(gòu)體,，可分成兩大類(lèi)：具有反式激活區(qū)的TA異構(gòu)體和N末端截短的ΔN異構(gòu)體．TA異構(gòu)體具有p53樣活性誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和凋亡,，ΔN異構(gòu)體則抑制p53的功能促進(jìn)轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長(zhǎng)。
雖然p63,，在腫瘤發(fā)生中更多的是致癌作用而不是抑癌作用．p63的功能及其調(diào)控以及在腫瘤中的作用目前還不十分清楚,，由于p63具有兩種功能迥異的亞型，因此,，p63在腫瘤發(fā)生中所起的作用一直備受爭(zhēng)議,，究竟p63主要發(fā)揮抑制腫瘤還是促進(jìn)腫瘤的作用很難界定。
Mills發(fā)現(xiàn),，TAp63可誘導(dǎo)老化,，一旦缺乏p63則可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。研究小組使用一種新的p63模式小鼠為動(dòng)物模型,，研究發(fā)現(xiàn)TAp63對(duì)Ras誘導(dǎo)的衰老控制具有重要的作用,。一旦p53和TAp63同時(shí)缺失，將導(dǎo)致Ras介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生過(guò)程加劇,。
而在p53缺失的情況下,，TAp63具有促進(jìn)Ras誘導(dǎo)衰老抑制癌癥發(fā)生的功能。這表明,，TAp63能獨(dú)立于p53以外,，發(fā)揮抑制癌癥發(fā)生的功能。這也就意味著,，TAp63可能成為治療癌癥的新的靶位,。 （生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原始出處：
Nature Cell Biology 8 November 2009 | doi:10.1038/ncb1988
TAp63 induces senescence and suppresses tumorigenesis in vivo
Xuecui Guo1, William M. Keyes1,4, Cristian Papazoglu1,5, Johannes Zuber1, Wangzhi Li1, Scott W. Lowe1,2, Hannes Vogel3 & Alea A. Mills1
p63 is distinct from its homologue p53 in that its role as a tumour suppressor is controversial, an issue complicated by the existence of two classes of p63 isoforms1. Here we show that TAp63 isoforms are robust mediators of senescence that inhibit tumorigenesis in vivo. Whereas gain of TAp63 induces senescence, loss of p63 enhances sarcoma development in mice lacking p53. Using a new TAp63-specific conditional mouse model, we demonstrate that TAp63 isoforms are essential for Ras-induced senescence, and that TAp63 deficiency increases proliferation and enhances Ras-mediated oncogenesis in the context of p53 deficiency in vivo. TAp63 induces senescence independently of p53, p19Arf and p16Ink4a, but requires p21Waf/Cip1 and Rb. TAp63-mediated senescence overrides Ras-driven transformation of p53-deficient cells, preventing tumour initiation, and doxycycline-regulated expression of TAp63 activates p21Waf/Cip1, induces senescence and inhibits progression of established tumours in vivo. Our findings demonstrate that TAp63 isoforms function as tumour suppressors by regulating senescence through p53-independent pathways. The ability of TAp63 to trigger senescence and halt tumorigenesis irrespective of p53 status identifies TAp63 as a potential target of anti-cancer therapy for human malignancies with compromised p53.
