癌癥是威脅人類生命健康的最重大的疾病之一,。在各種疾病中,，惡性腫瘤的死亡率高居第二位，僅次于心腦血管病,。在我國,，據(jù)衛(wèi)生部疾控司統(tǒng)計每年約有220萬新發(fā)癌癥病例，死亡人數(shù)達到160萬人,，且近20年來癌癥發(fā)病率和死亡率以20%的速度連年攀升,。雖然隨著醫(yī)療技術的不斷發(fā)展，以手術及放,、化療為主要方法的癌癥治療手段有了長足的進展,；但是由于癌癥發(fā)病作用機理復雜，治療難度極大,，因此尋找高效,、低毒的小分子抗癌藥物一直是當今癌癥治療領域的難點和熱點之一。
中國科學院上海藥物所蔣華良課題組,、丁健課題組與華東理工大學藥學院李洪林課題組合作,，發(fā)展了基于藥效團及分子對接的逐級虛擬篩選策略，結合已建立的穩(wěn)定的IGF-1R小分子抑制劑篩選平臺,，通過構效關系分析,、分子生物學及細胞生物學等方法技術，發(fā)現(xiàn)了30余個高效,、高選擇性的噻唑烷二酮類新的IGF-1R小分子抑制劑,。相關成果發(fā)表在最新一期的美國《藥物化學雜志》上。
胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）酪氨酸激酶以及其下游調控的Raf-MEK-ERK和AKT-mTOR-S6K信號通路對于腫瘤細胞的增殖,、分化和轉移過程起著重要的作用,。大量流行病學和臨床病理學實驗結果表明,，由于胰島素樣生長因子1(IGF-1)的上調,，IGF-1R在多種腫瘤細胞均存在過量的表達，其表達量和腫瘤發(fā)生的幾率之間高度相關,，因此,，IGF-1R是具有良好開發(fā)前景的腫瘤治療靶點，尋找新的IGF-1R高選擇性抑制劑具有重要的臨床意義和應用前景,。這一合作研究結果為發(fā)現(xiàn)具有新作用機制的癌癥治療新藥奠定了基礎,。
目前，上海藥物所與華東理工大學藥學院合作,，以IGF-1R為治療靶點,，進行新一輪的抗癌候選藥物研發(fā)。除上述發(fā)表的結果外,，合作課題組另已通過設計改造得到了130余個噻唑烷二酮類衍生物,，并申請了應用發(fā)明專利,。
該研究項目得到了國家科技部、國家自然科學基金委及上海市科委的資助,。(生物谷Bioon.com)
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J.Med.Chem. DOI: 10.1021/jm901798e
Discovery and SAR of Thiazolidine-2,4-dione Analogues as Insulin-like Growth Factor-1 Receptor (IGF-1R) Inhibitors via Hierarchical Virtual Screening
Xiaofeng Liu??, Hua Xie*§, Cheng Luo?, Linjiang Tong§, Yi Wang§, Ting Peng§, Jian Ding§, Hualiang Jiang?? and Honglin Li*?
Drug Discovery and Design Center, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China
? Shanghai Key Laboratory of Chemical Biology, School of Pharmacy, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China
§ Division of Anti-Tumor Pharmacology, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, 201203, China
Insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) is a growth factor receptor tyrosine kinase acting as a critical mediator of cell proliferation and survival. Novel 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione (5) and 5-(furan-2-ylmethylene)thiazolidine-2,4-dione (6) compounds were identified as potent and selective IGF-1R inhibitors via hierarchical virtual screening. Initial SAR and biological activity of the analogues of 5 and 6 with thiazolidine-2,4-dione template are presented, and several inhibitors with low nanomolar potency are reported.
