近日斯坦福大學醫(yī)學院的研究人員稱他們發(fā)現(xiàn)許多癌細胞中攜帶了自我毀滅的種子——細胞表面存在一種蛋白可發(fā)送信號招募免疫細胞吞噬和消化這些癌細胞,。研究人員還證實癌細胞中的這個“來吃我”信號可被另一條獨立的“別吃我”信號抵消。新研究發(fā)現(xiàn)有可能推動科學家們開發(fā)更好的癌癥治療策略,。研究論文刊登在12月22日的《科學轉化醫(yī)學》 Science Translational Medicine 雜志上,。
在新研究中研究人員發(fā)現(xiàn)許多癌細胞都表達鈣網織蛋白（calreticulin ，CRT）,，CRT可招募巨噬細胞吞噬和破壞這些癌細胞,。而大多數(shù)癌細胞不會受到巨噬細胞攻擊的原因是因為這些癌細胞同時還表達另外一種分子CD47，從而抵消了CRT信號,。
在過去的研究中斯坦福大學的科學家確定了CD47蛋白在癌細胞中的功能,，并報道了一種可阻斷CD47的抗體作為一種有效的抗癌治療方法。他們證實這種抗CD47抗體能夠清除急性髓細胞樣白血病小鼠的癌細胞,，當與第二抗體聯(lián)合使用時治愈了大部分的非霍奇金淋巴瘤小鼠,。
科學家們對所獲得的研究數(shù)據感到興奮的同時，也產生了一些疑問。“機體中許多正常的細胞也表達CD47,，然而這些細胞卻不受抗CD47抗體的影響,，”論文的第一作者Mark Chao說：“在當時我們僅知道抗CD47抗體治療選擇性地殺死了癌細胞，而對大多數(shù)正常細胞卻沒有毒性作用,，但是我們卻不了解其中的原因,。”
同時研究人員還質疑僅通過阻斷CD47是否足以導致細胞的毀滅。“看起來并不像是免疫系統(tǒng)自發(fā)地殺死了癌細胞,，”首席研究員,、斯坦福大學血液學系助理教授Ravindra Majeti說：“我們推測癌細胞在CD47之外攜帶了一種‘來吃我’信號。由于以前曾有研究證實CRT和CD47在誘導細胞程序死亡中發(fā)揮協(xié)同作用,，于是我們將CRT作為了首選研究對象,。”
當科學家們對CRT展開研究后發(fā)現(xiàn)在許多腫瘤例如白血病、非霍奇金淋巴瘤以及膀胱癌,、腦癌和卵巢癌中均有CRT的表達,。“這一研究證實阻斷CD47信號能夠殺死癌細胞的原因是由于這些癌細胞均表達了CRT促吞噬信號，”另一位主要研究員,、斯坦福干細胞生物學和再生醫(yī)學研究所主任Irving Weissman說：“研究結果還表明大多數(shù)正常細胞群都不表達CRT,，因此當我們使用抗CD47抗體時就不會對這些細胞產生影響。”
此外研究人員還發(fā)現(xiàn)隨著腫瘤侵襲性增強細胞中CRT的表達也相應增高,。研究人員認為這一發(fā)現(xiàn)為某些惡化腫瘤的治療帶來了新希望,，或許通過靶向CD47和CRT可使這些癌細胞對治療更敏感。
在研究不斷取得進展的過程中,，一些新的謎團又擺到了研究人員的面前：為什么癌細胞會攜帶自我毀滅的蛋白,？為什么惡化程度越高的腫瘤表達越多的CRT蛋白？其中一種可能是CRT是細胞調控系統(tǒng)的一部分,。當正常細胞受到損傷時,，CRT蛋白在細胞表面表達，標記這些細胞使其最終被吞噬和破壞,。這或許是免疫系統(tǒng)使異常細胞停留在檢查點的許多途徑之一,。“在癌細胞中CRT表達或許作為一種標記促使癌細胞生成更多的CD47逃避免疫細胞吞噬，”Chao說：“也有可能CRT為腫瘤帶來了一些我們未知的利益,，這正是目前我們積極研究的方向,。”
研究人員打算在接下來的研究中進一步了解化療過程中患者體內CRT與CD47維持其效應動態(tài)平衡的機制。此外科學家們還希望能夠更多地了解CRT在癌癥中的生物效應,。“我們希望了解它是如何推動疾病進程的,，以及細胞內發(fā)生了什么使得蛋白在細胞表面表達，”Majeti說：“因為任何的機制都可能為疾病帶來新的有潛力的治療途徑,。”（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
Sci Transl Med DOI: 10.1126/scitranslmed.3001375
Calreticulin Is the Dominant Pro-Phagocytic Signal on Multiple Human Cancers and Is Counterbalanced by CD47
Mark P. Chao1,*, Siddhartha Jaiswal1,2, Rachel Weissman-Tsukamoto1, Ash A. Alizadeh1,3,4, Andrew J. Gentles5, Jens Volkmer1, Kipp Weiskopf1, Stephen B. Willingham1, Tal Raveh1, Christopher Y. Park6, Ravindra Majeti1,3,? and Irving L. Weissman1,?
Abstract
Under normal physiological conditions, cellular homeostasis is partly regulated by a balance of pro- and anti-phagocytic signals. CD47, which prevents cancer cell phagocytosis by the innate immune system, is highly expressed on several human cancers including acute myeloid leukemia, non-Hodgkin’s lymphoma, and bladder cancer. Blocking CD47 with a monoclonal antibody results in phagocytosis of cancer cells and leads to in vivo tumor elimination, yet normal cells remain mostly unaffected. Thus, we postulated that cancer cells must also display a potent pro-phagocytic signal. Here, we identified calreticulin as a pro-phagocytic signal that was highly expressed on the surface of several human cancers, but was minimally expressed on most normal cells. Increased CD47 expression correlated with high amounts of calreticulin on cancer cells and was necessary for protection from calreticulin-mediated phagocytosis. Blocking the interaction of target cell calreticulin with its receptor, low-density lipoprotein receptor–related protein, on phagocytic cells prevented anti-CD47 antibody–mediated phagocytosis. Furthermore, increased calreticulin expression was an adverse prognostic factor in diverse tumors including neuroblastoma, bladder cancer, and non-Hodgkin’s lymphoma. These findings identify calreticulin as the dominant pro-phagocytic signal on several human cancers, provide an explanation for the selective targeting of tumor cells by anti-CD47 antibody, and highlight the balance between pro- and anti-phagocytic signals in the immune evasion of cancer.
