近日斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員稱(chēng)他們發(fā)現(xiàn)許多癌細(xì)胞中攜帶了自我毀滅的種子——細(xì)胞表面存在一種蛋白可發(fā)送信號(hào)招募免疫細(xì)胞吞噬和消化這些癌細(xì)胞,。研究人員還證實(shí)癌細(xì)胞中的這個(gè)“來(lái)吃我”信號(hào)可被另一條獨(dú)立的“別吃我”信號(hào)抵消,。新研究發(fā)現(xiàn)有可能推動(dòng)科學(xué)家們開(kāi)發(fā)更好的癌癥治療策略。研究論文刊登在12月22日的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》 Science Translational Medicine 雜志上。
在新研究中研究人員發(fā)現(xiàn)許多癌細(xì)胞都表達(dá)鈣網(wǎng)織蛋白（calreticulin ，CRT）,，CRT可招募巨噬細(xì)胞吞噬和破壞這些癌細(xì)胞,。而大多數(shù)癌細(xì)胞不會(huì)受到巨噬細(xì)胞攻擊的原因是因?yàn)檫@些癌細(xì)胞同時(shí)還表達(dá)另外一種分子CD47,，從而抵消了CRT信號(hào),。
在過(guò)去的研究中斯坦福大學(xué)的科學(xué)家確定了CD47蛋白在癌細(xì)胞中的功能,，并報(bào)道了一種可阻斷CD47的抗體作為一種有效的抗癌治療方法。他們證實(shí)這種抗CD47抗體能夠清除急性髓細(xì)胞樣白血病小鼠的癌細(xì)胞,，當(dāng)與第二抗體聯(lián)合使用時(shí)治愈了大部分的非霍奇金淋巴瘤小鼠,。
科學(xué)家們對(duì)所獲得的研究數(shù)據(jù)感到興奮的同時(shí)，也產(chǎn)生了一些疑問(wèn),。“機(jī)體中許多正常的細(xì)胞也表達(dá)CD47,，然而這些細(xì)胞卻不受抗CD47抗體的影響，”論文的第一作者M(jìn)ark Chao說(shuō)：“在當(dāng)時(shí)我們僅知道抗CD47抗體治療選擇性地殺死了癌細(xì)胞,，而對(duì)大多數(shù)正常細(xì)胞卻沒(méi)有毒性作用,，但是我們卻不了解其中的原因。”
同時(shí)研究人員還質(zhì)疑僅通過(guò)阻斷CD47是否足以導(dǎo)致細(xì)胞的毀滅,。“看起來(lái)并不像是免疫系統(tǒng)自發(fā)地殺死了癌細(xì)胞,，”首席研究員、斯坦福大學(xué)血液學(xué)系助理教授Ravindra Majeti說(shuō)：“我們推測(cè)癌細(xì)胞在CD47之外攜帶了一種‘來(lái)吃我’信號(hào),。由于以前曾有研究證實(shí)CRT和CD47在誘導(dǎo)細(xì)胞程序死亡中發(fā)揮協(xié)同作用,，于是我們將CRT作為了首選研究對(duì)象。”
當(dāng)科學(xué)家們對(duì)CRT展開(kāi)研究后發(fā)現(xiàn)在許多腫瘤例如白血病,、非霍奇金淋巴瘤以及膀胱癌,、腦癌和卵巢癌中均有CRT的表達(dá)。“這一研究證實(shí)阻斷CD47信號(hào)能夠殺死癌細(xì)胞的原因是由于這些癌細(xì)胞均表達(dá)了CRT促吞噬信號(hào),，”另一位主要研究員,、斯坦福干細(xì)胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)研究所主任Irving Weissman說(shuō)：“研究結(jié)果還表明大多數(shù)正常細(xì)胞群都不表達(dá)CRT，因此當(dāng)我們使用抗CD47抗體時(shí)就不會(huì)對(duì)這些細(xì)胞產(chǎn)生影響,。”
此外研究人員還發(fā)現(xiàn)隨著腫瘤侵襲性增強(qiáng)細(xì)胞中CRT的表達(dá)也相應(yīng)增高,。研究人員認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)為某些惡化腫瘤的治療帶來(lái)了新希望，或許通過(guò)靶向CD47和CRT可使這些癌細(xì)胞對(duì)治療更敏感,。
在研究不斷取得進(jìn)展的過(guò)程中,，一些新的謎團(tuán)又?jǐn)[到了研究人員的面前：為什么癌細(xì)胞會(huì)攜帶自我毀滅的蛋白？為什么惡化程度越高的腫瘤表達(dá)越多的CRT蛋白,？其中一種可能是CRT是細(xì)胞調(diào)控系統(tǒng)的一部分,。當(dāng)正常細(xì)胞受到損傷時(shí)，CRT蛋白在細(xì)胞表面表達(dá),，標(biāo)記這些細(xì)胞使其最終被吞噬和破壞,。這或許是免疫系統(tǒng)使異常細(xì)胞停留在檢查點(diǎn)的許多途徑之一。“在癌細(xì)胞中CRT表達(dá)或許作為一種標(biāo)記促使癌細(xì)胞生成更多的CD47逃避免疫細(xì)胞吞噬,，”Chao說(shuō)：“也有可能CRT為腫瘤帶來(lái)了一些我們未知的利益,，這正是目前我們積極研究的方向,。”
研究人員打算在接下來(lái)的研究中進(jìn)一步了解化療過(guò)程中患者體內(nèi)CRT與CD47維持其效應(yīng)動(dòng)態(tài)平衡的機(jī)制,。此外科學(xué)家們還希望能夠更多地了解CRT在癌癥中的生物效應(yīng),。“我們希望了解它是如何推動(dòng)疾病進(jìn)程的，以及細(xì)胞內(nèi)發(fā)生了什么使得蛋白在細(xì)胞表面表達(dá),，”Majeti說(shuō)：“因?yàn)槿魏蔚臋C(jī)制都可能為疾病帶來(lái)新的有潛力的治療途徑,。”（生物谷Bioon.com）
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Sci Transl Med DOI: 10.1126/scitranslmed.3001375
Calreticulin Is the Dominant Pro-Phagocytic Signal on Multiple Human Cancers and Is Counterbalanced by CD47
Mark P. Chao1,*, Siddhartha Jaiswal1,2, Rachel Weissman-Tsukamoto1, Ash A. Alizadeh1,3,4, Andrew J. Gentles5, Jens Volkmer1, Kipp Weiskopf1, Stephen B. Willingham1, Tal Raveh1, Christopher Y. Park6, Ravindra Majeti1,3,? and Irving L. Weissman1,?
Abstract
Under normal physiological conditions, cellular homeostasis is partly regulated by a balance of pro- and anti-phagocytic signals. CD47, which prevents cancer cell phagocytosis by the innate immune system, is highly expressed on several human cancers including acute myeloid leukemia, non-Hodgkin’s lymphoma, and bladder cancer. Blocking CD47 with a monoclonal antibody results in phagocytosis of cancer cells and leads to in vivo tumor elimination, yet normal cells remain mostly unaffected. Thus, we postulated that cancer cells must also display a potent pro-phagocytic signal. Here, we identified calreticulin as a pro-phagocytic signal that was highly expressed on the surface of several human cancers, but was minimally expressed on most normal cells. Increased CD47 expression correlated with high amounts of calreticulin on cancer cells and was necessary for protection from calreticulin-mediated phagocytosis. Blocking the interaction of target cell calreticulin with its receptor, low-density lipoprotein receptor–related protein, on phagocytic cells prevented anti-CD47 antibody–mediated phagocytosis. Furthermore, increased calreticulin expression was an adverse prognostic factor in diverse tumors including neuroblastoma, bladder cancer, and non-Hodgkin’s lymphoma. These findings identify calreticulin as the dominant pro-phagocytic signal on several human cancers, provide an explanation for the selective targeting of tumor cells by anti-CD47 antibody, and highlight the balance between pro- and anti-phagocytic signals in the immune evasion of cancer.
