對(duì)癌基因及抑癌基因展開遺傳學(xué)及功能分析對(duì)于了解腫瘤形成的分子基礎(chǔ)具有極其重要的意義,。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為癌癥的發(fā)生主要是由于原癌基因激活和抑癌基因功能喪失所致,。一直以來科學(xué)家們均認(rèn)為酪氨酸磷酸酶的主要功能是作為一種抑癌因子。大量的遺傳學(xué)研究數(shù)據(jù)亦表明酪氨酸磷酸酶基因的缺失或失活與癌癥的發(fā)生及轉(zhuǎn)移密切相關(guān),。
近來的一些研究均將Ptpn11基因確定為原癌基因,。Ptpn11基因編碼一種稱為Shp2的非受體酪氨酸磷酸酶，Shp2可在細(xì)胞因子,、生長因子及激素等引發(fā)的下游通路中參與激活Ras-Erk信號(hào),。科學(xué)家們?cè)诙喾N白血病及乳腺癌細(xì)胞及患者腫瘤樣本中均證實(shí)存在Shp2的過量表達(dá),。
近日來自美國加州大學(xué)圣地亞哥分校,、美國桑福德-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所(Sanford-Burnham Medical Research Institute)、中國第二軍醫(yī)大學(xué)以及意大利都靈大學(xué)的研究人員組成的一個(gè)研究小組證實(shí)Ptpn11/Shp2在肝細(xì)胞中發(fā)揮重要腫瘤抑制效應(yīng),，在肝細(xì)胞中選擇性敲除Ptpn11/Shp2基因可導(dǎo)致肝臟炎癥及壞死,，促使肝癌發(fā)生。新研究發(fā)現(xiàn)將促使人們更深入地了解肝炎與肝癌發(fā)生的分子機(jī)制,。這一研究成果在線發(fā)表在國際著名期刊《細(xì)胞》（Cell）旗下的子刊《癌細(xì)胞》（Cancer cell）雜志上,。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是著名的華人科學(xué)家、第二軍醫(yī)大學(xué)特聘教授馮根生,。在這篇文章中,，馮根生教授領(lǐng)導(dǎo)科研人員研究了Ptpn11/Shp2在肝癌形成中的作用,。研究人員證實(shí)在肝細(xì)胞中選擇性敲除Ptpn11/Shp2可引起肝臟炎癥及壞死，導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)結(jié)節(jié)再生性增生,。在Shp2敲除的基因小鼠中研究人員證實(shí)Shp2缺失引發(fā)的炎癥信號(hào)促進(jìn)了肝癌發(fā)生,，導(dǎo)致小鼠自發(fā)性腫瘤及二乙基亞硝胺（DEN）誘導(dǎo)的肝癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。在接下來的實(shí)驗(yàn)中,，研究人員進(jìn)一步證實(shí)Shp2在肝細(xì)胞中對(duì)Stat3起重要負(fù)調(diào)控作用,，Shp2敲除導(dǎo)致IL-6誘導(dǎo)的Stat3磷酸化水平顯著增高,，進(jìn)而增強(qiáng)了肝臟中的炎癥信號(hào),，推動(dòng)了炎癥引發(fā)的肝癌形成。當(dāng)研究人員在肝細(xì)胞中共同敲除Shp2和Stat3時(shí)則完全抑制了Shp2缺失對(duì)肝癌形成的促進(jìn)作用,。
新研究證實(shí)在肝臟中Shp2起重要的抑癌因子效應(yīng),。結(jié)合以前的研究結(jié)果表明Shp2在腫瘤形成中發(fā)揮致癌因子或是抑癌因子作用與腫瘤細(xì)胞的類型有關(guān)。新研究發(fā)現(xiàn)推動(dòng)研究人員更深入地了解肝癌形成的分子機(jī)制,，為開發(fā)出治療這一惡性疾病的新策略指明了新方向,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文：
Cancer Cell DOI:10.1016/j.ccr.2011.03.023
Ptpn11/Shp2 Acts as a Tumor Suppressor in Hepatocellular Carcinogenesis
ilie A. Bard-Chapeau, Shuangwei Li, Jin Ding, Sharon S. Zhang, Helen H. Zhu, Frederic Princen, Diane D. Fang, Tao Han, Beatrice Bailly-Maitre, Valeria Poli, Nissi M. Varki, Hongyang Wang, Gen-Sheng Feng
The human gene Ptpn11, which encodes the tyrosine phosphatase Shp2, may act as a proto-oncogene because dominantly activating mutations have been detected in several types of leukemia. Herein we report a tumor-suppressor function of Shp2. Hepatocyte-specific deletion of Shp2 promotes inflammatory signaling through the Stat3 pathway and hepatic inflammation/necrosis, resulting in regenerative hyperplasia and development of tumors in aged mice. Furthermore, Shp2 ablation dramatically enhanced diethylnitrosamine (DEN)-induced hepatocellular carcinoma (HCC) development, which was abolished by concurrent deletion of Shp2 and Stat3 in hepatocytes. Decreased Shp2 expression was detected in a subfraction of human HCC specimens. Thus, in contrast to the leukemogenic effect of dominant-active mutants, Ptpn11/Shp2 has a tumor-suppressor function in liver.
