對癌基因及抑癌基因展開遺傳學及功能分析對于了解腫瘤形成的分子基礎具有極其重要的意義。傳統(tǒng)的觀點認為癌癥的發(fā)生主要是由于原癌基因激活和抑癌基因功能喪失所致,。一直以來科學家們均認為酪氨酸磷酸酶的主要功能是作為一種抑癌因子,。大量的遺傳學研究數(shù)據(jù)亦表明酪氨酸磷酸酶基因的缺失或失活與癌癥的發(fā)生及轉移密切相關。
近來的一些研究均將Ptpn11基因確定為原癌基因,。Ptpn11基因編碼一種稱為Shp2的非受體酪氨酸磷酸酶,，Shp2可在細胞因子、生長因子及激素等引發(fā)的下游通路中參與激活Ras-Erk信號,?？茖W家們在多種白血病及乳腺癌細胞及患者腫瘤樣本中均證實存在Shp2的過量表達。
近日來自美國加州大學圣地亞哥分校、美國桑福德-伯納姆醫(yī)學研究所(Sanford-Burnham Medical Research Institute),、中國第二軍醫(yī)大學以及意大利都靈大學的研究人員組成的一個研究小組證實Ptpn11/Shp2在肝細胞中發(fā)揮重要腫瘤抑制效應,，在肝細胞中選擇性敲除Ptpn11/Shp2基因可導致肝臟炎癥及壞死，促使肝癌發(fā)生,。新研究發(fā)現(xiàn)將促使人們更深入地了解肝炎與肝癌發(fā)生的分子機制,。這一研究成果在線發(fā)表在國際著名期刊《細胞》（Cell）旗下的子刊《癌細胞》（Cancer cell）雜志上。
領導這一研究的是著名的華人科學家,、第二軍醫(yī)大學特聘教授馮根生。在這篇文章中,，馮根生教授領導科研人員研究了Ptpn11/Shp2在肝癌形成中的作用,。研究人員證實在肝細胞中選擇性敲除Ptpn11/Shp2可引起肝臟炎癥及壞死，導致肝臟出現(xiàn)結節(jié)再生性增生,。在Shp2敲除的基因小鼠中研究人員證實Shp2缺失引發(fā)的炎癥信號促進了肝癌發(fā)生,，導致小鼠自發(fā)性腫瘤及二乙基亞硝胺（DEN）誘導的肝癌風險顯著增高。在接下來的實驗中,，研究人員進一步證實Shp2在肝細胞中對Stat3起重要負調控作用,，Shp2敲除導致IL-6誘導的Stat3磷酸化水平顯著增高，進而增強了肝臟中的炎癥信號,，推動了炎癥引發(fā)的肝癌形成,。當研究人員在肝細胞中共同敲除Shp2和Stat3時則完全抑制了Shp2缺失對肝癌形成的促進作用。
新研究證實在肝臟中Shp2起重要的抑癌因子效應,。結合以前的研究結果表明Shp2在腫瘤形成中發(fā)揮致癌因子或是抑癌因子作用與腫瘤細胞的類型有關,。新研究發(fā)現(xiàn)推動研究人員更深入地了解肝癌形成的分子機制，為開發(fā)出治療這一惡性疾病的新策略指明了新方向,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文：
Cancer Cell DOI:10.1016/j.ccr.2011.03.023
Ptpn11/Shp2 Acts as a Tumor Suppressor in Hepatocellular Carcinogenesis
ilie A. Bard-Chapeau, Shuangwei Li, Jin Ding, Sharon S. Zhang, Helen H. Zhu, Frederic Princen, Diane D. Fang, Tao Han, Beatrice Bailly-Maitre, Valeria Poli, Nissi M. Varki, Hongyang Wang, Gen-Sheng Feng
The human gene Ptpn11, which encodes the tyrosine phosphatase Shp2, may act as a proto-oncogene because dominantly activating mutations have been detected in several types of leukemia. Herein we report a tumor-suppressor function of Shp2. Hepatocyte-specific deletion of Shp2 promotes inflammatory signaling through the Stat3 pathway and hepatic inflammation/necrosis, resulting in regenerative hyperplasia and development of tumors in aged mice. Furthermore, Shp2 ablation dramatically enhanced diethylnitrosamine (DEN)-induced hepatocellular carcinoma (HCC) development, which was abolished by concurrent deletion of Shp2 and Stat3 in hepatocytes. Decreased Shp2 expression was detected in a subfraction of human HCC specimens. Thus, in contrast to the leukemogenic effect of dominant-active mutants, Ptpn11/Shp2 has a tumor-suppressor function in liver.
