來自中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞周期調(diào)控的關(guān)鍵因子和新機制，為腫瘤靶向分子治療提供了新的靶標(biāo)分子。這項研究獲得了國家自然科學(xué)基金和國家973等項目資助,，相關(guān)研究成果以Article形式公布在國際著名學(xué)術(shù)期刊《自然—細(xì)胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）雜志上,。
文章的通訊作者是軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院張學(xué)敏研究員和李慧艷研究員，其中張學(xué)敏研究員早年畢業(yè)于第三軍醫(yī)大學(xué),，2005年獲國家杰出青年科學(xué)基金,，2007年入選新世紀(jì)百千萬人才工程國家級人選，主要研究方向是腫瘤生物學(xué),，在腫瘤細(xì)胞凋亡與調(diào)控及新基因功能的發(fā)現(xiàn)方面取得了突出成績,。先后主持并承擔(dān)國家新藥科技重大專項課題、國家“973”計劃,、國家支撐計劃,、國家863計劃、國家平臺計劃和國家自然科學(xué)基金重點課題等項目,。今年入選2011中科院候選院士,。
大量實驗與臨床研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期調(diào)控紊亂是腫瘤的特征之一，并提示腫瘤的發(fā)生可能是周期調(diào)控異常的結(jié)果,。細(xì)胞周期調(diào)控機制是在相關(guān)基因的精密調(diào)控下,，根據(jù)一定的規(guī)則和節(jié)奏運行，并決定細(xì)胞的生長,、分裂和死亡,。目前，針對細(xì)胞周期的抗腫瘤藥物,，例如秋水仙素和紫杉醇等,，均缺乏對腫瘤細(xì)胞的特異性，存在毒副作用大和容易產(chǎn)生耐藥等缺點,，給臨床治療帶來了極大困難,。因此，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞特異的細(xì)胞周期調(diào)控因子是發(fā)展新一代特異性抗腫瘤藥物的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸,，也為腫瘤分子靶向治療提供了新的藥物靶標(biāo),。
在這篇文章中，研究人員通過對大量臨床腫瘤標(biāo)本的免疫組化分析,，發(fā)現(xiàn)CUEDC2在多種腫瘤組織中高表達(dá),，并能引起細(xì)胞非整倍體染色體的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定性,。此項研究源于一個十分偶然的發(fā)現(xiàn),，以兩條帶形式存在的CUEDC2蛋白質(zhì)在有絲分裂期呈現(xiàn)出完全上移的蛋白質(zhì)條帶，進一步研究證明,，CUEDC2蛋白質(zhì)在有絲分裂期發(fā)生了CDK1激酶催化的磷酸化,，進而促進紡錘體檢查點的及時關(guān)閉和APC/C泛素化E3酶的有效激活,，啟動有絲分裂進入后期。
這項研究還深入揭示了CUEDC2蛋白質(zhì)通過促進紡錘體檢查點蛋白質(zhì)復(fù)合物Mad2與APC/C復(fù)合物的解離,，釋放APC/C的酶活性,，闡明了紡錘體檢查點適時關(guān)閉的全新機制。重要的是,，在大量不同腫瘤中都異常高表達(dá)的CUEDC2蛋白質(zhì),，導(dǎo)致了紡錘體檢查點的過早關(guān)閉和APC/C的提前激活，從而造成多倍體等基因組不穩(wěn)定性發(fā)生和腫瘤形成,。CUEDC2蛋白質(zhì)的這種生物學(xué)功能使得它可能成為腫瘤分子靶向治療的一個理想新靶標(biāo),，并有可能在此基礎(chǔ)上進一步發(fā)展為高效、特異及低毒的抗腫瘤藥物,。(生物谷 Bioon.com)
生物谷推薦原文出處：
Nature Cell Biology doi:10.1038/ncb2287
Cdk1-phosphorylated CUEDC2 promotes spindle checkpoint inactivation and chromosomal instability
Yan-Fei Gao; Teng Li; Yan Chang; Yu-Bo Wang; Wei-Na Zhang; Wei-Hua Li; Kun He; Rui Mu; Cheng Zhen; Jiang-Hong Man; Xin Pan; Tao Li; Liang Chen; Ming Yu; Bing Liang; Yuan Chen; Qing Xia; Tao Zhou; Wei-Li Gong; Ai-Ling Li; Hui-Yan Li; Xue-Min Zhang
Aneuploidy and chromosomal instability are major characteristics of human cancer. These abnormalities can result from defects in the spindle assembly checkpoint (SAC), which is a surveillance mechanism for accurate chromosome segregation through restraint of the activity of the anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C). Here, we show that a CUE-domain-containing protein, CUEDC2, is a cell-cycle regulator that promotes spindle checkpoint inactivation and releases APC/C from checkpoint inhibition. CUEDC2 is phosphorylated by Cdk1 during mitosis. Depletion of CUEDC2 causes a checkpoint-dependent delay of the metaphase–anaphase transition. Phosphorylated CUEDC2 binds to Cdc20, an activator of APC/C, and promotes the release of Mad2 from APC/C–Cdc20 and subsequent APC/C activation. CUEDC2 overexpression causes earlier activation of APC/C, leading to chromosome missegregation and aneuploidy. Interestingly, CUEDC2 is highly expressed in many types of tumours. These results suggest that CUEDC2 is a key regulator of mitosis progression, and that CUEDC2 dysregulation might contribute to tumour development by causing chromosomal instability.
