來自上海交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院，美國科羅拉多州立大學(xué)等處的研究人員發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵因子Caspase3不僅在細胞凋亡過程中扮演重要角色，而且可以刺激腫瘤再增殖,，從而誘導(dǎo)腫瘤復(fù)發(fā),，這對于解析腫瘤為什么會復(fù)發(fā)具有重要意義,，也為腫瘤臨床治療提供了新的靶標(biāo),。這一研究成果公布在頂級雜志《自然—醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）上。
文章的第一作者是上海交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院黃倩研究員,，通訊作者是美國科羅拉多州立大學(xué)李川源教授,，其中黃倩研究員曾經(jīng)在美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院、科羅拉多州立大學(xué)等處進行研究工作,，研究方向主要為眼部疾病及惡性腫瘤發(fā)病機理與基因治療,。黃倩研究員曾作為項目負責(zé)人承擔(dān)了國家自然科學(xué)基金委“杰出青年項目”,、國家自然科學(xué)基金委“海外青年學(xué)者合作研究基金”、國家基礎(chǔ)研究重點發(fā)展規(guī)劃“973”項目,、科技部“863”,、上海市科委“優(yōu)秀學(xué)科帶頭人”和上海市衛(wèi)生局“百人計劃”等多個項目。
據(jù)報道,，腫瘤是當(dāng)今世界上危害人類健康的最大問題,，盡管近幾十年來各種診斷技術(shù)不斷改進和革新，各種治療方法包括手術(shù),、放療,、化療、甚至生物治療都有了長足的進步,，但仍然改變不了惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升的趨勢,。在腫瘤臨床工作中常常出現(xiàn)這樣的現(xiàn)象：腫瘤經(jīng)化療或放療后明顯縮小，病情進入緩解期,。但相隔一段時間后腫瘤會復(fù)發(fā),，復(fù)發(fā)的腫瘤的生長往往比原發(fā)腫瘤快,，對化療和放療的敏感性降低,，甚至抵抗。同時,，復(fù)發(fā)的腫瘤也更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移,，是腫瘤患者死亡的主要原因。
在這篇文章中,，黃倩研究員等人作為細胞凋亡相關(guān)蛋白級聯(lián)反應(yīng)的終結(jié)者的Caspase3,，不僅直接影響細胞凋亡，而且通過切割與其結(jié)合的蛋白并使其活化,，從而刺激腫瘤再增殖,。研究人員發(fā)現(xiàn)Caspase3首先活化了不依賴鈣的磷脂酶(iPLA)，活化的iPLA可刺激花生四烯酸(AA)產(chǎn)生,，AA是前列腺素E2 (PGE2)的前體,，通過PGE2實現(xiàn)促進腫瘤細胞生長的作用。
這一研究結(jié)果將細胞凋亡與增殖直接聯(lián)系在一起,，并首次描述Caspase3-iPLA-AA-PGE2信號通路,。由此，研究人員把這條死亡細胞刺激活細胞增殖的信號通路命名為“鳳凰涅槃”,。
通常,，腫瘤放、化療時導(dǎo)致的細胞死亡以腫瘤細胞凋亡為主,。這項研究說明腫瘤經(jīng)放療,、化療后產(chǎn)生的死亡細胞,，具有強烈的刺激殘存的活的腫瘤細胞增殖的能力，揭示了腫瘤再增殖的原因與機理,。在之前的研究中,，黃倩及其研究團隊發(fā)現(xiàn)死亡細胞刺激活細胞增殖的現(xiàn)象及“鳳凰涅槃”途徑也存在于正常組織損傷后的修復(fù)與再生過程中，以及誘導(dǎo)多能干細胞的形成過程中,。這些研究已作為封面文章發(fā)表在國際著名期刊Science Signaling,、Cell Stem Cell(IF 23.563)上。
雖然,，死亡細胞刺激活細胞增殖的調(diào)控網(wǎng)絡(luò),、以及Caspase3在腫瘤再增殖中的作用機制還遠未弄清楚。但是,，Caspases3 激活后可刺激腫瘤細胞加速增殖現(xiàn)象及“鳳凰涅槃”信號通路的發(fā)現(xiàn),，預(yù)示著現(xiàn)行的以誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡為主要目的的腫瘤治療標(biāo)準方案或策略面臨著巨大挑戰(zhàn)，必須進行重新審視和調(diào)整,，以提高或改善腫瘤療效,。死亡細胞刺激殘存腫瘤細胞加速再增殖的現(xiàn)象以及“鳳凰涅槃”信號通路的發(fā)現(xiàn)，開啟了一扇嶄新的研究腫瘤治療失敗和復(fù)發(fā)的重要窗口,。相信通過這一原創(chuàng)研究拋磚引玉,，必將激起一輪腫瘤研究的新熱潮。(生物谷 Bioon.com)
生物谷推薦原文出處：
Nature Medicine doi:10.1038/nm.2385
Caspase 3-mediated stimulation of tumor cell repopulation during cancer radiotherapy
Qian Huang; Fang Li; Xinjian Liu; Wenrong Li; Wei Shi; Fei-Fei Liu; Brian O'Sullivan; Zhimin He; Yuanlin Peng; Aik-Choon Tan; Ling Zhou; Jingping Shen; Gangwen Han; Xiao-Jing Wang; Jackie Thorburn; Andrew Thorburn; Antonio Jimeno; David Raben; Joel S Bedford; Chuan-Yuan Li
In cancer treatment, apoptosis is a well-recognized cell death mechanism through which cytotoxic agents kill tumor cells. Here we report that dying tumor cells use the apoptotic process to generate potent growth-stimulating signals to stimulate the repopulation of tumors undergoing radiotherapy. Furthermore, activated caspase 3, a key executioner in apoptosis, is involved in the growth stimulation. One downstream effector that caspase 3 regulates is prostaglandin E2 (PGE2), which can potently stimulate growth of surviving tumor cells. Deficiency of caspase 3 either in tumor cells or in tumor stroma caused substantial tumor sensitivity to radiotherapy in xenograft or mouse tumors. In human subjects with cancer, higher amounts of activated caspase 3 in tumor tissues are correlated with markedly increased rate of recurrence and death. We propose the existence of a cell death–induced tumor repopulation pathway in which caspase 3 has a major role.
