來自俄勒岡大學(xué)分子生物學(xué)研究所，斯坦福大學(xué)生物系等處的研究人員,，利用先進(jìn)技術(shù)發(fā)現(xiàn)了惡性膠質(zhì)瘤的細(xì)胞起源為少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPC）,，這不僅為惡性膠質(zhì)瘤的治療和臨床診斷提供了新思路，而且也證明了這一重要的技術(shù)能用于確定其它許多類型腫瘤的細(xì)胞來源,。這一研究成果公布在《細(xì)胞》雜志上,。
這項(xiàng)研究由著名華裔科學(xué)家，斯坦福大學(xué)教授駱利群,，及其實(shí)驗(yàn)室成員,，現(xiàn)俄勒岡大學(xué)助理教授宗輝（HuiZong，音譯）領(lǐng)導(dǎo)完成,。其中駱利群教授在發(fā)育神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域作出了重要貢獻(xiàn),，他對(duì)于突觸分枝以建立和維持神經(jīng)回路領(lǐng)域的研究處于領(lǐng)先水平，其杰出成就的另外一個(gè)方面是神經(jīng)追蹤技術(shù),，駱利群教授改進(jìn)了已沿用一百多年的經(jīng)典方法,，將對(duì)大腦發(fā)育研究產(chǎn)生極大的推動(dòng)，HHMI（美國霍華休斯醫(yī)學(xué)研究中心）特為此發(fā)了評(píng)論,，稱之為遺傳學(xué)的重大進(jìn)展,。
惡性膠質(zhì)瘤治療一直是神經(jīng)外科領(lǐng)域最棘手的研究課題，其發(fā)病率約占顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的50%,，每年全球約有近60萬中青年人死于該疾病,。比如海洋生物學(xué)家ThorHeyerdahl(2002)與電影批評(píng)家GeneSiskel(1999)等就是因?yàn)閻盒阅z質(zhì)瘤死亡。
在這篇文章中,，研究人員首先將膠質(zhì)瘤病人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的兩種流行突變p53與NF1導(dǎo)入神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）中,，然后利用一種稱為雙標(biāo)記嵌合分析（MosaicAnalysiswithDoubleMarkers，MADM）的技術(shù)追蹤了臨床前腫瘤啟動(dòng)階段，觀察分析了腫瘤形成前的啟動(dòng)情形,，以及發(fā)展趨勢(shì)與所有的變化情況,。結(jié)果發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)前體細(xì)胞是惡性膠質(zhì)瘤的細(xì)胞起源。
少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（oligodendrocyteprogenitorcells,OPCs）是1993年發(fā)現(xiàn)的一類新的膠質(zhì)細(xì)胞類型,，是依據(jù)其表達(dá)NG2硫酸軟骨素多聚糖蛋白的特性而命名,。研究發(fā)現(xiàn)這種細(xì)胞與多種疾病密切相關(guān)。
研究人員發(fā)現(xiàn)在任何可見的腫瘤標(biāo)志可被檢出之前,，變異的綠色少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的數(shù)量超過了其正常的紅色對(duì)應(yīng)物數(shù)量130倍,，這說明少突膠質(zhì)前體細(xì)胞是惡性膠質(zhì)瘤形成的源性細(xì)胞。之后通過深入研究,，將p53與NF1突變直接導(dǎo)入OPC,，更進(jìn)一步證明了少突膠質(zhì)前體細(xì)胞是形成膠質(zhì)瘤的細(xì)胞類型，這有助于研究新型檢測(cè)腫瘤啟始階段的分子診斷方法,。
這項(xiàng)研究利用到的MADM技術(shù)最初由駱利群等人在2005年的Cell雜志文章中提及,，這一方法最初是用于研究發(fā)育生物學(xué)與建立疾病的小鼠模型。MADM技術(shù)可以用綠色熒光蛋白明確標(biāo)示突變細(xì)胞,，并且無論一個(gè)突變的綠色細(xì)胞何時(shí)產(chǎn)生,，總是同時(shí)產(chǎn)生一個(gè)正常的紅色細(xì)胞，這有助于科學(xué)家們觀察臨床前腫瘤啟始階段,。
其實(shí)嵌合作用一直都是遺傳學(xué)分析的有力手段,，早期的果蠅嵌合分析是用X-ray誘導(dǎo)的，效率太低,，而通過引入酵母FLP-FRT系統(tǒng)使得系統(tǒng)的嵌合分析成為可能,。在這個(gè)基礎(chǔ)上駱利群通過引入GAL80-GAL4-UAS系統(tǒng)，使得嵌合分析可以精確到單個(gè)（或幾個(gè)）神經(jīng)元的尺度,，使我們可以在體內(nèi)觀察研究單個(gè)神經(jīng)元的發(fā)育和功能,，以及和周圍神經(jīng)元的聯(lián)系。之后詹裕農(nóng)等應(yīng)用這種技術(shù)使GFP在果蠅的少數(shù)感覺神經(jīng)元中特異地表達(dá),，可以清晰地在活體內(nèi)觀察神經(jīng)元的樹突形態(tài),，因此能夠用突變的辦法篩選影響樹突形態(tài)發(fā)生的基因。這些實(shí)驗(yàn)技術(shù)的進(jìn)步都將帶來更多科學(xué)研究的新突破,。（生物谷 Bioon.com）
doi:10.1016/j.cell.2011.06.014
PMC:
PMID:
Mosaic Analysis with Double Markers Reveals Tumor Cell of Origin in Glioma
Chong Liu, Jonathan C. Sage, Michael R. Miller, Roel G.W. Verhaak, Simon Hippenmeyer, Hannes Vogel, Oded Foreman, Roderick T. Bronson, Akiko Nishiyama, Liqun Luo, Hui Zong
Cancer cell of origin is difficult to identify by analyzing cells within terminal stage tumors, whose identity could be concealed by the acquired plasticity. Thus, an ideal approach to identify the cell of origin is to analyze proliferative abnormalities in distinct lineages prior to malignancy. Here, we use mosaic analysis with double markers (MADM) in mice to model gliomagenesis by initiating concurrent p53/Nf1 mutations sporadically in neural stem cells (NSCs). Surprisingly, MADM-based lineage tracing revealed significant aberrant growth prior to malignancy only in oligodendrocyte precursor cells (OPCs), but not in any other NSC-derived lineages or NSCs themselves. Upon tumor formation, phenotypic and transcriptome analyses of tumor cells revealed salient OPC features. Finally, introducing the same p53/Nf1 mutations directly into OPCs consistently led to gliomagenesis. Our findings suggest OPCs as the cell of origin in this model, even when initial mutations occur in NSCs, and highlight the importance of analyzing premalignant stages to identify the cancer cell of origin.
