近日來自哈佛大學(xué),、麻省理工學(xué)院以及瑞士蘇黎世聯(lián)邦高等工業(yè)學(xué)院的研究人員在新研究中成功地將生物“計(jì)算機(jī)”診斷網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)入到人類細(xì)胞中,，這種生物網(wǎng)絡(luò)通過對5種腫瘤特異性分子進(jìn)行邏輯組合分析識別出了特異的癌細(xì)胞，并觸發(fā)了這些癌細(xì)胞的毀滅過程,。
這一研究成果在線發(fā)表在9月2日的《科學(xué)》（Science）雜志上,。文章的通訊作者是哈佛大學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)中心的生物工程學(xué)家Yaakov Benenson及麻省理工大學(xué)的Ron Weiss教授,。Benenson長期致力于開發(fā)在活體細(xì)胞內(nèi)運(yùn)作的生物計(jì)算機(jī)。生物計(jì)算機(jī)是一種完全由DNA,、RNA及蛋白質(zhì)構(gòu)成的分子自動機(jī)（molecular automata）,，它們的“輸入”是細(xì)胞質(zhì)中的RNA、蛋白質(zhì)以及其他化學(xué)物質(zhì),，“輸出”的則是很容易辨別的分子信號,。由于生物計(jì)算機(jī)能夠探測和監(jiān)控基因突變等細(xì)胞內(nèi)一切活動的特征信息，因此它們可以確定癌細(xì)胞等病變細(xì)胞,。此外,，它們還能夠自動激發(fā)微小劑量的治療行為。利用這些“分子醫(yī)生”將有望引發(fā)人類醫(yī)學(xué)的重大變革——明確地對人體病變細(xì)胞或組織進(jìn)行治療,，而健康的細(xì)胞完全不會受到干擾。不過,，要最終實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo),，還有很長的路要走?？茖W(xué)家近期進(jìn)行的一些相關(guān)研究,，大都是嘗試以不同方式開發(fā)具有多種用途的生物計(jì)算機(jī)。
在這篇文章中,，研究人員成功構(gòu)建了一個多基因合成“電路”,，此電路負(fù)責(zé)鑒別腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞，進(jìn)而靶向性摧毀識別的腫瘤細(xì)胞,。其具體工作原理是：對細(xì)胞內(nèi)5種腫瘤特異性分子及出現(xiàn)頻率進(jìn)行抽樣及綜合分析,。是由當(dāng)5種因子同時在細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)時，該電路才做出正識別響應(yīng),。這使得腫瘤檢測的精確性大大增高,。研究人員希望這一成果能為開發(fā)出特異的抗癌治療奠定基礎(chǔ)。隨后科學(xué)家們用這一多基因合成網(wǎng)絡(luò)對實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)的兩種人類細(xì)胞Hela細(xì)胞（一種子宮頸癌細(xì)胞）和正常細(xì)胞進(jìn)行了檢測,。當(dāng)遺傳生物計(jì)算機(jī)被導(dǎo)入到這兩種不同的細(xì)胞類型中時,，只有Hela細(xì)胞被摧毀，而正常細(xì)胞則安然無恙,。獲得這一結(jié)果并非易事,，研究人員為之投入了大量的基礎(chǔ)工作。
Benenson及同時首先針對正常健康細(xì)胞和Hela細(xì)胞中的miRNA分子進(jìn)行了高通量篩查,，最終確定了能將Hela細(xì)胞從健康細(xì)胞中鑒別出的5種特定的miRNA組合,。“這些miRNA分子被導(dǎo)入到細(xì)胞中進(jìn)行檢測。新型的生物計(jì)算機(jī)利用諸如‘是’與‘非’的邏輯運(yùn)算對這五種miRNA分子進(jìn)行組合,。只有當(dāng)對所有分子的整體運(yùn)算結(jié)果為邏輯‘真’時才會生成需要的結(jié)果——即促使細(xì)胞死亡,，”Benenson說。目前研究人員已確定這一生物計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)在活細(xì)胞中能夠非常穩(wěn)定地工作，準(zhǔn)確組合所有細(xì)胞內(nèi)因子并生成正確答案,，這代表著研究者們在該領(lǐng)域又向前邁進(jìn)了重要的一步,。(生物谷 Bioon.com)
doi:10.1126/science.1205527
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PMID:
Multi-Input RNAi-Based Logic Circuit for Identification of Specific Cancer Cells
Zhen Xie, Liliana Wroblewska, Laura Prochazka, Ron Weiss, Yaakov Benenson
Engineered biological systems that integrate multi-input sensing, sophisticated information processing, and precisely regulated actuation in living cells could be useful in a variety of applications. For example, anticancer therapies could be engineered to detect and respond to complex cellular conditions in individual cells with high specificity. Here, we show a scalable transcriptional/posttranscriptional synthetic regulatory circuit—a cell-type “classifier”—that senses expression levels of a customizable set of endogenous microRNAs and triggers a cellular response only if the expression levels match a predetermined profile of interest. We demonstrate that a HeLa cancer cell classifier selectively identifies HeLa cells and triggers apoptosis without affecting non-HeLa cell types. This approach also provides a general platform for programmed responses to other complex cell states.
