近日,，國際著名雜志Cell刊登了美國達(dá)納法伯（Dana-Farber）癌癥研究所研究人員的最新研究成果“An HNF4α-miRNA Inflammatory Feedback Circuit Regulates Hepatocellular Oncogenesis。”,，研究人員利用小鼠模型發(fā)現(xiàn)了一種能夠觸發(fā)肝臟炎癥和促使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)換為癌細(xì)胞的機(jī)制,。
肝癌是全球第三大癌癥死亡的原因,，可由環(huán)境暴露或感染慢性肝炎引起，但迄今為止,，人們對它們之間的聯(lián)系知之甚少,。
此外，他們在小鼠中找到了一個(gè)特定的micro-RNA（miR-124）——新近發(fā)現(xiàn)的一類分子調(diào)節(jié)器的成員——能夠用于治療或甚至阻止肝癌發(fā)生,。
“在這個(gè)研究中,，我們首次描述mirco-RNA，確定其能夠阻止和治療癌癥,，”Dimitrios Iliopoulos說,，他是達(dá)納法伯癌癥免疫和艾滋病部門的成員。這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在12月9日的Cell雜志上,。作者說他們計(jì)劃在2012年對肝癌患者使用miR-124開始I期臨床試驗(yàn),。
圖 miR-124—HFN4α通路在肝細(xì)胞中
Iliopoulos和他的同事發(fā)現(xiàn)，小鼠接觸致癌的化學(xué)物二乙基亞硝胺（DEN）后,，通過活化分子電路,，建立細(xì)胞炎癥狀態(tài)，最終形成肝癌,。一旦這種炎癥電路被打開,，即使只需要短短幾天時(shí)間，它就變成不可逆的,，通過一個(gè)永無止境的反饋回路維持它的活性,，Iliopoulos把它稱為“雪球效應(yīng)”,。
Iliopoulos在先前的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)類似的反饋電路（與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)）。達(dá)納法伯的小組所報(bào)道電路的一個(gè)元素就是micro-RNA,，稱為miR-124,。
Micro-RNAs是極其短的RNA，其作為一種信使分子幫助細(xì)胞根據(jù)DNA的指令構(gòu)建蛋白,，而不是翻譯成蛋白,。最近認(rèn)為MiRNAs與人類疾病（包括各種癌癥）的發(fā)病機(jī)制有關(guān),。達(dá)納法伯小組發(fā)現(xiàn)miR-124和另一個(gè)反饋電路的關(guān)鍵控制因子HNF4α,，在癌細(xì)胞中的活性下降。
HFN4α是生成肝細(xì)胞和維持它們正常生物功能的一個(gè)重要因子,。Iliopoulos表示,，當(dāng)HNF4α被抑制，它制造細(xì)胞炎癥的臨時(shí)狀態(tài)——癌癥的前身,。“僅在幾天之后,，通過這個(gè)持續(xù)放大的反饋電路，這種短暫的炎癥應(yīng)答轉(zhuǎn)變成為一種慢性炎癥應(yīng)答,，”他說,。由于HNF4α和miR-124互相作用，科學(xué)家假設(shè)促進(jìn)miR-124活性可能會恢復(fù)HNF4α的正?；钚?，終止失控的炎癥周期，讓腫瘤停止生長,。
為了驗(yàn)證這個(gè)想法,，他們給予通過接觸CEN患肝癌的小鼠體系miR-124，每周一次共四周,。“我們發(fā)現(xiàn)miR-124抑制了超過80%的腫瘤生長速度和生長大小”,，這種結(jié)果是通過誘發(fā)癌細(xì)胞自我毀滅實(shí)現(xiàn)的。同時(shí),，研究者們觀察到,，它對其他重要器官，如腎臟,、脾臟,、心臟和肺都沒有毒性作用。
進(jìn)一步地,，他們表明給予miR-124的小鼠暴露在DEN下,，事實(shí)上阻止了肝癌的發(fā)展。“我們希望miR-124能夠被用于具有潛在罹患肝癌的高風(fēng)險(xiǎn)人群，例如慢性丙型肝炎患者,?；蚴亲鳛楦伟┗颊叩囊环N治療劑，”Iliopoulos說,。
（生物谷Bioon.com）
doi:10.1016/j.cell.2011.10.043
PMC:
PMID:
An HNF4α-miRNA Inflammatory Feedback Circuit Regulates Hepatocellular Oncogenesis
Maria Hatziapostolou, Christos Polytarchou, Eleni Aggelidou, Alexandra Drakaki, George A. Poultsides, Savina A. Jaeger, Hisanobu Ogata, Michael Karin, Kevin Struhl, Margarita Hadzopoulou-Cladaras, Dimitrios Iliopoulos
Hepatocyte nuclear factor 4α (HNF4α) is essential for liver development and hepatocyte function. Here, we show that transient inhibition of HNF4α initiates hepatocellular transformation through a microRNA-inflammatory feedback loop circuit consisting of miR-124, IL6R, STAT3, miR-24, and miR-629. Moreover, we show that, once this circuit is activated, it maintains suppression of HNF4α and sustains oncogenesis. Systemic administration of miR-124, which modulates inflammatory signaling, prevents and suppresses hepatocellular carcinogenesis by inducing tumor-specific apoptosis without toxic side effects. As we also show that this HNF4α circuit is perturbed in human hepatocellular carcinomas, our data raise the possibility that manipulation of this microRNA feedback-inflammatory loop has therapeutic potential for treating liver cancer.
