日前,冷泉港實驗室(CSHL)的癌癥研究人員在最新一期Leukemia上發(fā)表了論文"Mast-cell leukemia exome sequencing reveals a mutation in the IgE mast-cell receptor β chain and KIT V654A",,研究人員對肥大細胞性白血病(MCL)患者DNA改變完成了首次全面研究,,肥大細胞性白血病是一種極具侵襲性的急性髓細胞性白血?。ˋML)亞型,預后極差,。
他們進行的基因組調查,,有助于確定兩種以前未知的基因突變,該突變可直接影響患者對目前可用的治療藥物的反應,。此研究成果不僅可提供改善診斷及MCL替代治療策略的建議,,還可作為一個跳板,對淋巴瘤等癌癥的新型診斷和治療方法具有推動和啟發(fā)作用,。
Mona Spector 博士說,,“這是非常令人興奮的消息,因為我們對MCL基因資料了解很少,,而該資料可以令MCL確診患者直接受益”,。
這項研究由冷泉港實驗室的癌癥研究人員和由美國內(nèi)科醫(yī)師學會會員(FACP),長島北岸醫(yī)院Monter癌癥研究中心血液學副主任,,費恩斯坦醫(yī)學研究研究所副研究員,,Steven L. Allen 博士合作完成。艾倫說,,“長島北岸醫(yī)院健康系統(tǒng)和冷泉港實驗室至之間的合作增加了我們的醫(yī)療知識,,做出的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)可能會引發(fā)MCL患者新療法”。
在此項研究中,,科學家使用了兩種方法來確定確診后3個月死于MCL患者的遺傳改變,。 MCL的特點是增殖失控的轉化肥大細胞(具有相同免疫系統(tǒng)的細胞,在過敏性反應中釋放組胺釋放),。一種方法利用晶片式全基因體定量分析法(aCGH)來確定拷貝數(shù)變異 - 可導致一個或多個DNA片段異常的基因組改變- 從而導致肥大細胞白血病,。第二種方法是對大多數(shù)“外顯子”測序[“外顯子”指那些編碼蛋白質的DNA序列(大約只有2%的基因組)]。
Ivan Iossifov博士對千兆測序數(shù)據(jù)進行生物信息學分析后發(fā)現(xiàn),,兩個基因組之間存在差異,。雖然在先前與癌癥有關的的基因發(fā)生幾處突變,但Spector立即將注意力集中在兩個基因,,KIT和MS4A2的突變上,。
Spector解釋說,“篩查MCL患者的KIT基因突變,,該突變發(fā)生在一個特定的氨基酸上,,簡稱為D816V突變,,這種突變不僅刺激肥大細胞增殖失控,,還可引起伊馬替尼耐藥,伊馬替尼是對一些類別的白血病有效的一種藥物,。這種突變使患者通常不能再用此藥治療,。”“我們的分析顯示,,這名缺乏D816V并因此而接受藥物治療的患者,實際上還存在不同的KIT突變,,稱為V654A,,該突變也可能導致藥物產(chǎn)生耐藥性。如果之前獲悉此信息,,那么患者有可能被區(qū)別治療,,并避免藥物副作用。”Spector希望這一信息能鼓勵醫(yī)生對MCL患者進行KIT突變篩查,。
第二個突變發(fā)生MS4A2基因,,該基因編碼同時也是一種受體,位于肥大細胞表面的一種蛋白質,,是其生存所必需,。Spector確定的這種突變發(fā)生在蛋白質區(qū),對于其在細胞表面表達是必不可少的,,更重要的是,,還可通過酶SYK激酶觸發(fā)細胞內(nèi)信號。因此,,Spector懷疑MS4A2突變可能是一種“激活”突變,,可保持Syk信號處于“開”狀態(tài),從而延長了肥大細胞的壽命,,并最終導致癌癥,。
Spector說,“如果我們能夠證明這是事實,,那么我們可以在治療上加以利用,,因為現(xiàn)在已經(jīng)有了阻斷Syk信號的藥物,并且在淋巴瘤的臨床試驗中有效,。”她還指出,,他們的發(fā)現(xiàn)可能具有MCL以外的意義。她說,,“例如,,Syk信號對另一種類型稱為B細胞的免疫細胞也很重要,因此正在研究B細胞癌的研究人員可能還希望找到此通路的突變基因,,以確定可能對Syk抑制劑有效的患者”,。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/leu.2011.354
PMC:
PMID:
Mast-cell leukemia exome sequencing reveals a mutation in the IgE mast-cell receptor β chain and KIT V654A.
Spector MS, Iossifov I, Kritharis A, He C, Kolitz JE, Lowe SW, Allen SL.
Mast cells exit the bone marrow as immature multilineage cells that circulate in the blood and subsequently undergo full differentiation upon reaching a target organ (reviewed in Gilfillan and Tkaczyk1). Unlike other hematopoietic cells, differentiated mast cells continue to express KIT, a transmembrane receptor with a bipartite intracellular kinase domain. The main ligand of KIT is stem cell factor (also known as KIT ligand), which stimulates mast-cell survival, development, maturation and activation. Mast cells also express a high-affinity cell-surface IgE receptor, FcεRI, which recognizes the Fc portion of IgE and is required for mast-cell survival via signaling through LYN and SYK kinases.