近日,，國際著名雜志《自然-遺傳學(xué)》Nature Genetics刊登了來自香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院和輝瑞制藥公司等機(jī)構(gòu)的研究人員的最新研究成果“Exome sequencing identifies frequent mutation of ARID1A in molecular subtypes of gastric cancer,。”，研究人員利用先進(jìn)的基因組技術(shù),，揭示了胃癌的所有基因突變,，并發(fā)現(xiàn)了20個(gè)胃癌驅(qū)動(dòng)基因，并證實(shí)一種名為ARID1A的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因在某種類型的胃癌中突變率高達(dá)70%-80%,。
胃癌是香港第六位最常見的癌癥,，是所有癌癥中死亡率最高的第四位，每年新發(fā)病例逾千人,，有600多人死于此病,。胃癌由基因突變引發(fā)，但醫(yī)學(xué)界并不知道一個(gè)胃癌會有多少個(gè)突變基因,。最近香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系進(jìn)行一項(xiàng)研究,，利用先進(jìn)的基因組技術(shù)，揭示胃癌的所有基因突變,，并發(fā)現(xiàn)20個(gè)胃癌驅(qū)動(dòng)基因,，而其中一種名為ARID1A的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因，在某種類型的胃癌中突變率高達(dá)70%到80%,。發(fā)現(xiàn)及鑒定這些致癌的基因突變有助開發(fā)全新藥物或試用現(xiàn)有的標(biāo)靶藥物,，專門針對殺滅帶有基因突變的癌細(xì)胞，而不影響正常細(xì)胞,，此發(fā)現(xiàn)對發(fā)展胃癌治療帶來了新方向,。
關(guān)于胃癌
胃癌是人類健康的重大威脅，全球腫瘤中8%的發(fā)病率和10%死亡率由其引起,。僅就2008年而言,，全球有接近100萬新診斷病例，死于此病者近74萬人,。早期胃癌無明顯癥狀,，大多數(shù)患者就診時(shí)已到中晚期，沒有有效治療方法,。胃癌由基因突變引發(fā),，因幽門螺桿菌的細(xì)菌感染、進(jìn)食過多腌肉及泡菜等腌制食品,、或吸煙,、令致癌物于胃部形成，破壞DNA而導(dǎo)致,，發(fā)病率于老年人尤其高,。
研究背景
從前醫(yī)學(xué)界并不知道一個(gè)胃癌會有多少個(gè)突變基因,，而醫(yī)學(xué)界相信，發(fā)現(xiàn)及鑒定這些致癌的基因突變有助開發(fā)毒副作用較少的標(biāo)靶藥物,，專門針對殺滅帶有基因突變的癌細(xì)胞,，而不影響正常細(xì)胞。
人類基因組含有逾3萬個(gè)基因,，由30億個(gè)基因密碼組成,，在這浩如煙海的基因組中，要逐一檢測去尋找導(dǎo)致胃癌的基因突變有如大海撈針,，不僅困難而且進(jìn)度緩慢,。所以，過去數(shù)十年來,，只有大約十幾個(gè)胃癌相關(guān)的基因突變被發(fā)現(xiàn)和證實(shí)。絕大多數(shù)致癌的基因突變發(fā)生于‘外顯子'區(qū)域,，這一區(qū)域約占整個(gè)基因組的2%,，是負(fù)責(zé)制造蛋白質(zhì)這一人體的重要組件。最近DNA測序技術(shù)突飛猛進(jìn),，利用外顯子測序技術(shù)選擇性地捕獲所有外顯子區(qū)域DNA作下一代DNA測序,，可在兩周內(nèi)完成一個(gè)胃癌組織所有基因外顯子的測序，找出當(dāng)中的所有突變基因,。
研究方法與成果
為尋找新的胃癌治療方法,，確定胃癌的致癌基因突變，港大研究人員與制藥企業(yè)輝瑞公司展開合作研究,。研究測序22個(gè)香港胃癌患者的腫瘤組織和相應(yīng)的瘤旁正常組織的16萬個(gè)基因外顯子,，「一網(wǎng)打盡」所有的癌基因突變。研究小組發(fā)現(xiàn)每個(gè)胃癌患者人平均約有62個(gè)導(dǎo)致蛋白序列改變的基因突變,、最高的可以有過千,。有些基因的突變，雖發(fā)生于很少數(shù)胃癌患者身上,，但現(xiàn)已有標(biāo)靶藥物于臨床試驗(yàn)階段,，有助發(fā)展個(gè)人化治療。
研究小組又發(fā)現(xiàn),，有些突變的基因在多個(gè)胃癌患者的腫瘤組織中頻繁出現(xiàn),，可能對腫瘤發(fā)展至關(guān)重要，被稱為腫瘤驅(qū)動(dòng)基因,。研究小組發(fā)現(xiàn)了20個(gè)胃癌驅(qū)動(dòng)基因,，許多前所未知。其中,，名為ARID1A的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因,，被發(fā)現(xiàn)在某種類型的胃癌中突變率高達(dá)70%到80%。這個(gè)基因?qū)儆谌旧|(zhì)修飾基因家族成員，通過改變細(xì)胞的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)行使功能,。我們的DNA是一個(gè)構(gòu)造精致的柔軟鏈?zhǔn)浇Y(jié)構(gòu),，由染色質(zhì)作為支架。染色質(zhì)的架構(gòu)很大程度上決定某些基因的功能,。染色質(zhì)修飾基因家族許多成員被發(fā)現(xiàn)為腫瘤驅(qū)動(dòng)基因,，許多制藥公司趨之若鶩，研發(fā)與之相應(yīng)的藥物,。一些通過改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)以治療其他疾病的新藥已在研發(fā)中,。由于我們發(fā)現(xiàn)胃癌中染色質(zhì)修飾基因突變頻繁，這些藥物很可能也能用于治療胃癌,。
此研究之重要性
此項(xiàng)研究揭示了胃癌中所有的基因突變,，加深我們對胃癌發(fā)展的理解，有助于推進(jìn)早期診斷技術(shù)及實(shí)行個(gè)人化治療,。另外,，研究發(fā)現(xiàn)的多個(gè)腫瘤驅(qū)動(dòng)基因，為胃癌的新藥開發(fā)提供了新的靶標(biāo),，包括ARID1A在內(nèi)的染色質(zhì)修飾基因的頻發(fā)突變,，使通過改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)以治療胃癌變成可行的療法。
關(guān)于研究小組
這項(xiàng)研究由香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系臨床教授梁雪兒教授及輝瑞公司徐江春博士領(lǐng)導(dǎo),，其他主要研究人員包括香港大學(xué)博士后研究生闞君鎖,、袁兆燦教授、朱建民教授,、羅英杰教授,，及輝瑞公司王凱博士和茅矛博士。
（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/ng.982
PMC:
PMID:
Exome sequencing identifies frequent mutation of ARID1A in molecular subtypes of gastric cancer
Kai Wang,1, 7 Junsuo Kan,2, 7 Siu Tsan Yuen,2 Stephanie T Shi,3 Kent Man Chu,4 Simon Law,4 Tsun Leung Chan,2 Zhengyan Kan,1 Annie S Y Chan,2 Wai Yin Tsui,2 Siu Po Lee,2 Siu Lun Ho,2 Anthony K W Chan,2 Grace H W Cheng,2 Peter C Roberts,5 Paul A Rejto,1 Neil W Gibson,1, 6 David J Pocalyko,1 Mao Mao,1 Jiangchun Xu1 & Suet Yi Leung2
Gastric cancer is a heterogeneous disease with multiple environmental etiologies and alternative pathways of carcinogenesis1, 2. Beyond mutations in TP53, alterations in other genes or pathways account for only small subsets of the disease. We performed exome sequencing of 22 gastric cancer samples and identified previously unreported mutated genes and pathway alterations; in particular, we found genes involved in chromatin modification to be commonly mutated. A downstream validation study confirmed frequent inactivating mutations or protein deficiency of ARID1A, which encodes a member of the SWI-SNF chromatin remodeling family, in 83% of gastric cancers with microsatellite instability (MSI), 73% of those with Epstein-Barr virus (EBV) infection and 11% of those that were not infected with EBV and microsatellite stable (MSS). The mutation spectrum for ARID1A differs between molecular subtypes of gastric cancer, and mutation prevalence is negatively associated with mutations in TP53. Clinically, ARID1A alterations were associated with better prognosis in a stage-independent manner. These results reveal the genomic landscape, and highlight the importance of chromatin remodeling, in the molecular taxonomy of gastric cancer.
