2012年1月9日，據(jù)《每日科學(xué)》報(bào)道,，根據(jù)美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究,，一個(gè)眾所周知負(fù)責(zé)控制DNA如何表達(dá)的蛋白復(fù)合物起到了以前未預(yù)料到的預(yù)防胰腺癌的作用。
科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步使得研究人員能夠?qū)⒄：湍[瘤的DNA進(jìn)行比較分析,，分析結(jié)果表明,，斯坦福大學(xué)研究小組檢查的70例胰腺癌患者中，約三分之一其多亞基SWI/SNF蛋白復(fù)合物中至少一個(gè)亞基被刪除,、突變或重排,。此外，研究人員發(fā)現(xiàn),，恢復(fù)所丟失基因的表達(dá)能夠減緩體外培養(yǎng)的胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng),，并導(dǎo)致它們進(jìn)入一種引人注目的被稱為"衰老"的狀態(tài)。
"這的確是很強(qiáng)的基因證據(jù)，證明這個(gè)復(fù)合物在胰腺癌中起著作用,，"病理學(xué)副教授Jonathan Pollack博士說(shuō),，"這表明SWI/SN復(fù)合物的影響與其他知名的腫瘤抑制基因如p53齊名了。"
1月9日在線發(fā)表于《國(guó)家科學(xué)院論文集》（PNAS）的文章中,，Pollack為通訊作者,，第一作者為研究生Hunter Shain。
先前的研究一直未發(fā)現(xiàn)SWI/SN復(fù)合物抑制腫瘤的作用,，這是因?yàn)槟軐?dǎo)致復(fù)合物喪失功能的改變廣泛分布于復(fù)合物的5個(gè)亞基中,。換句話說(shuō)，一個(gè)人的胰腺癌可能含有一個(gè)蛋白亞基的突變或缺失,，而另一個(gè)人可能在不同的亞基上有變化,。單獨(dú)考慮的話，每一種變化發(fā)生的頻率相對(duì)較低,。
Shain和Pollack使用了一種叫做陣列比較基因組雜交的方法,，或者叫比較基因組雜交，針對(duì)正常和癌變的胰腺上皮細(xì)胞的基因組中不同的地方,。這個(gè)過(guò)程依賴于單鏈DNA尋求和結(jié)合到它的互補(bǔ)序列的能力,。通過(guò)比較腫瘤和正常的DNA結(jié)合到一系列參考序列的相對(duì)的數(shù)量，研究人員可以知道癌細(xì)胞是否包含在整個(gè)基因組特定區(qū)域遺傳物質(zhì)的缺失或擴(kuò)增,。這些拷貝數(shù)的變化往往發(fā)生在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)失控的重要的基因或區(qū)域,。
研究人員檢查了大約70個(gè)不同的胰臟癌樣本，包括約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的合作者提供的標(biāo)本,。48例來(lái)自于患者原始癌癥樣本已被哄誘在免疫缺陷小鼠上生長(zhǎng); 22例作為實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的癌細(xì)胞株維持著,。Shain將參考DNA序列的高密度陣列用于比較基因組雜交，這讓他得到比以前更高的分辨率鑒定出了擴(kuò)增或刪除區(qū)域,，將感興趣的區(qū)域縮小到只有幾千個(gè)堿基長(zhǎng)的區(qū)域，而不是一大片的DNA序列,。
當(dāng)研究人員在分析陣列CGH結(jié)果時(shí),，他們發(fā)現(xiàn)許多已知的胰腺癌相關(guān)基因，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了一些新的候選基因,。尤其是,，他們發(fā)現(xiàn)SWI/SNF復(fù)合物的單個(gè)亞基的基因在約5％至10％的癌癥樣本中被改變了--一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)，但在正常情況下并不足以引發(fā)立即開展進(jìn)一步的調(diào)查,。然而,，當(dāng)把這些亞基一并考慮時(shí)，Shain和Pollack意識(shí)到,，超過(guò)三分之一的癌癥樣本中五個(gè)亞基中至少一個(gè)亞基的基因出現(xiàn)缺失,、突變或重排。
"我們的目的是鑒定涉及胰腺癌的新基因，"Pollack說(shuō),， "SWI/SN發(fā)揮了很重要的作用,，這一發(fā)現(xiàn)令人興奮。如果用其他方式,，我們永遠(yuǎn)都不會(huì)發(fā)現(xiàn)它,。它確實(shí)驗(yàn)證了全基因組分析的有效性。"
然后,，研究人員嘗試用人工的方法增加在癌細(xì)胞中被刪除亞基的基因表達(dá),。他們發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)室條件下,，這些胰腺癌細(xì)胞重新表達(dá)了缺失的蛋白質(zhì),，減緩了生長(zhǎng)甚至開始衰老、或進(jìn)入永久靜置的狀態(tài),，而不是失控的分裂,。
SWI/SN參與胰腺癌既令人興奮又富有挑戰(zhàn)性，因?yàn)樗鼘?duì)基因表達(dá)的影響是全局性的,。DNA通常是緊緊地打包捆綁在被稱為組蛋白的蛋白質(zhì)周圍,，而DNA和蛋白質(zhì)的組合被稱為染色質(zhì)。 SWI/SN通過(guò)重新定位組蛋白使得DNA能夠接觸到轉(zhuǎn)錄因子,，支配DNA作為模板合成RNA,，RNA隨后作為模板翻譯出蛋白質(zhì)，在細(xì)胞中發(fā)揮作用,。
"我們?cè)絹?lái)越意識(shí)到,，染色質(zhì)修飾和重塑在癌癥中發(fā)揮了重要的作用，"Pollack說(shuō),，他指出,，最近的其他一些研究也歸位到了控制基因組結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)上來(lái)。 "我們現(xiàn)在想了解的是具體如何改變這種特殊的復(fù)合物來(lái)影響癌癥的發(fā)展,。主要的作用可能通過(guò)改變基因的表達(dá)能夠達(dá)到,。"
研究人員現(xiàn)在正通過(guò)人為的過(guò)表達(dá)或阻斷編碼各種SWI/SNF亞基的基因的表達(dá)在查明具體哪些基因?qū)τ隍?qū)動(dòng)人類胰腺細(xì)胞的生長(zhǎng)是重要的。
除了Shain和Pollack,，其他斯坦福大學(xué)的研究人員也參與了這項(xiàng)研究,，包括研究生克Craig Giacomini和病理學(xué)醫(yī)學(xué)博士Karen Matsukuma。
這項(xiàng)研究由國(guó)家癌癥研究所和Lustgarten基金會(huì)支持,。（生物谷bioon.com）
doi:molecular_oncology_publications
PMC:
PMID:
Convergent structural alterations define SWI/SNF chromatin remodeler as a central tumor suppressive complex in pancreatic cancer(In Press)
AH Shain, CP Giacomini, K Matsukuma, CA Karikari, MD Bashyam, M Hidalgo, A Maitra, JR Pollack.
Protein Complex Plays Role in Suppressing Pancreatic Tumors ScienceDaily (Jan. 9, 2012) — A well-known protein complex responsible for controlling how DNA is expressed plays a previously unsuspected role in preventing pancreatic cancer, according to researchers at the Stanford University School of Medicine.
