TGF-β信號傳導(dǎo)中的DAXX途徑，圖片來自維基共享資源,。
神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastoma, 譯者注：也常譯作成膠質(zhì)細胞瘤)是最為常見的腦瘤,，也是所有腫瘤中最為侵襲性的之一。在多年研究這種腫瘤的分子基礎(chǔ)之后，西班牙瓦爾德希布倫腫瘤研究所(Vall d'Hebron Institute of Oncology, VHIO)轉(zhuǎn)化研究部門主任和加泰羅尼亞高等研究院(Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats, ICREA)研究教授Joan Seoane博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組于2012年2月19日在《自然-醫(yī)學(xué)》期刊上發(fā)表一篇研究論文,，鑒定出USP15是癌癥的一種關(guān)鍵性蛋白,，也因為它的分子特征而有著巨大希望的治療應(yīng)用。
USP15通過激活TGF-β途徑而促進腫瘤發(fā)展,。鑒于TGF-β在神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著極其重要的作用,，它作為一種強大的免疫抑制劑而允許腫瘤逃避宿主免疫系統(tǒng)。它也作為血管生成因子(angiogenic factor)誘導(dǎo)血管生成,，促進腫瘤侵襲,，激活癌干細胞，而且在某些腫瘤中,，還促進腫瘤轉(zhuǎn)移。
USP15在TGF-β鏈式反應(yīng)的核心途徑中起著“生物溫控器(Biological Thermostat)”的作用
Seoane博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組揭示酶USP15是TGF-β鏈式反應(yīng)的一種激活物,。在腫瘤中,，由于USP15基因擴增導(dǎo)致TGF-β異常激活，USP15-TGF-β核心途徑被解除控制,。
USP15就像溫控器調(diào)節(jié)溫度那樣起著控制和矯正TGF-β活性的作用,。如果TGF-β活性變高時，USP15就降低它的活性,；如果TGF-β活性變低時,，USP15就增加它的活性。因此,，USP15讓TGF-β獲得最佳活性,。
泛素是標記哪些分子需要被降解的小分子蛋白。蛋白穩(wěn)定性能夠通過除去或積累泛素進行調(diào)節(jié),。這種過程通過諸如USP15之類的去泛素酶(deubiquitinating enzymes, DUBs)進行精細調(diào)控,，從而在某種生理條件下確定一種蛋白的合適水平。通過這種高度協(xié)調(diào)的方式,，USP15控制和不斷調(diào)整TGF-β受體穩(wěn)定性,，因而也就控制和不斷調(diào)整TGF-β途徑的活性。
在一些腫瘤中,，USP15基因因為基因突變而發(fā)生擴增而導(dǎo)致酶USP15過度表達,，這時問題就產(chǎn)生了。USP15溫控器遭到破壞,，因而只能檢測“涼(cold)”,，從而導(dǎo)致TGF-β途徑過度激活。顯著的是,，這不只是在神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤中觀察到的結(jié)果,，因為在諸如乳腺癌或卵巢癌之類的其他類型癌癥中也發(fā)現(xiàn)USP15基因被激活。
Joan Seoane博士解釋道，“當我們在人神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤實體模型中抑制USP15時,，TGF-β活性下降而且腫瘤也未產(chǎn)生,。USP15調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展，因而在癌癥中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用,。”
去泛素酶(deubiquitinating enzymes, DUBs)：一種新的治療靶標
科學(xué)家有時發(fā)現(xiàn)潛在性地比較好的治療靶標,，但是由于它們的生化特征而不能用于藥物開發(fā)。Seoane評論道,，“酶---特別是諸如USP15之類的去泛素酶---通常能夠容易被失活,，因而是一類好的治療靶標。在改善對癌癥病人的治療中,，我們的研究結(jié)果表現(xiàn)出令人激動的好前景,。” (生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1038/nm.2619
PMC:
PMID:
USP15 stabilizes TGF-β receptor I and promotes oncogenesis through the activation of TGF-β signaling in glioblastoma
Pieter J A Eichhorn, Laura Rodón, Alba Gonzàlez-Juncà, Annette Dirac, Magüi Gili, Elena Martínez-Sáez, Claudia Aura, Ignasi Barba, Vicente Peg, Aleix Prat, Isabel Cuartas, Jose Jimenez, David García-Dorado, Juan Sahuquillo, Réné Bernards, José Baselga & Joan Seoane
In advanced cancer, including glioblastoma, the transforming growth factor β (TGF-β) pathway acts as an oncogenic factor and is considered to be a therapeutic target. Using a functional RNAi screen, we identified the deubiquitinating enzyme ubiquitin-specific peptidase 15 (USP15) as a key component of the TGF-β signaling pathway. USP15 binds to the SMAD7–SMAD specific E3 ubiquitin protein ligase 2 (SMURF2) complex and deubiquitinates and stabilizes type I TGF-β receptor (TβR-I), leading to an enhanced TGF-β signal. High expression of USP15 correlates with high TGF-β activity, and the USP15 gene is found amplified in glioblastoma, breast and ovarian cancer. USP15 amplification confers poor prognosis in individuals with glioblastoma. Downregulation or inhibition of USP15 in a patient-derived orthotopic mouse model of glioblastoma decreases TGF-β activity. Moreover, depletion of USP15 decreases the oncogenic capacity of patient-derived glioma-initiating cells due to the repression of TGF-β signaling. Our results show that USP15 regulates the TGF-β pathway and is a key factor in glioblastoma pathogenesis.
