TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)中的DAXX途徑,，圖片來自維基共享資源,。
神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma, 譯者注：也常譯作成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)是最為常見的腦瘤，也是所有腫瘤中最為侵襲性的之一,。在多年研究這種腫瘤的分子基礎(chǔ)之后,，西班牙瓦爾德希布倫腫瘤研究所(Vall d'Hebron Institute of Oncology, VHIO)轉(zhuǎn)化研究部門主任和加泰羅尼亞高等研究院(Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats, ICREA)研究教授Joan Seoane博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組于2012年2月19日在《自然-醫(yī)學(xué)》期刊上發(fā)表一篇研究論文，鑒定出USP15是癌癥的一種關(guān)鍵性蛋白,，也因?yàn)樗姆肿犹卣鞫兄薮笙Ｍ闹委煈?yīng)用,。
USP15通過激活TGF-β途徑而促進(jìn)腫瘤發(fā)展。鑒于TGF-β在神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著極其重要的作用,，它作為一種強(qiáng)大的免疫抑制劑而允許腫瘤逃避宿主免疫系統(tǒng),。它也作為血管生成因子(angiogenic factor)誘導(dǎo)血管生成，促進(jìn)腫瘤侵襲,，激活癌干細(xì)胞,，而且在某些腫瘤中，還促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移,。
USP15在TGF-β鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的核心途徑中起著“生物溫控器(Biological Thermostat)”的作用
Seoane博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組揭示酶USP15是TGF-β鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的一種激活物,。在腫瘤中，由于USP15基因擴(kuò)增導(dǎo)致TGF-β異常激活,，USP15-TGF-β核心途徑被解除控制,。
USP15就像溫控器調(diào)節(jié)溫度那樣起著控制和矯正TGF-β活性的作用。如果TGF-β活性變高時(shí),，USP15就降低它的活性,；如果TGF-β活性變低時(shí)，USP15就增加它的活性。因此,，USP15讓TGF-β獲得最佳活性,。
泛素是標(biāo)記哪些分子需要被降解的小分子蛋白。蛋白穩(wěn)定性能夠通過除去或積累泛素進(jìn)行調(diào)節(jié),。這種過程通過諸如USP15之類的去泛素酶(deubiquitinating enzymes, DUBs)進(jìn)行精細(xì)調(diào)控,，從而在某種生理?xiàng)l件下確定一種蛋白的合適水平。通過這種高度協(xié)調(diào)的方式,，USP15控制和不斷調(diào)整TGF-β受體穩(wěn)定性,，因而也就控制和不斷調(diào)整TGF-β途徑的活性。
在一些腫瘤中,，USP15基因因?yàn)榛蛲蛔兌l(fā)生擴(kuò)增而導(dǎo)致酶USP15過度表達(dá),，這時(shí)問題就產(chǎn)生了。USP15溫控器遭到破壞,，因而只能檢測(cè)“涼(cold)”,，從而導(dǎo)致TGF-β途徑過度激活。顯著的是,，這不只是在神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中觀察到的結(jié)果,，因?yàn)樵谥T如乳腺癌或卵巢癌之類的其他類型癌癥中也發(fā)現(xiàn)USP15基因被激活。
Joan Seoane博士解釋道,，“當(dāng)我們?cè)谌松窠?jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤實(shí)體模型中抑制USP15時(shí),，TGF-β活性下降而且腫瘤也未產(chǎn)生。USP15調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展,，因而在癌癥中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用,。”
去泛素酶(deubiquitinating enzymes, DUBs)：一種新的治療靶標(biāo)
科學(xué)家有時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在性地比較好的治療靶標(biāo)，但是由于它們的生化特征而不能用于藥物開發(fā),。Seoane評(píng)論道,，“酶---特別是諸如USP15之類的去泛素酶---通常能夠容易被失活，因而是一類好的治療靶標(biāo),。在改善對(duì)癌癥病人的治療中,，我們的研究結(jié)果表現(xiàn)出令人激動(dòng)的好前景。” (生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1038/nm.2619
PMC:
PMID:
USP15 stabilizes TGF-β receptor I and promotes oncogenesis through the activation of TGF-β signaling in glioblastoma
Pieter J A Eichhorn, Laura Rodón, Alba Gonzàlez-Juncà, Annette Dirac, Magüi Gili, Elena Martínez-Sáez, Claudia Aura, Ignasi Barba, Vicente Peg, Aleix Prat, Isabel Cuartas, Jose Jimenez, David García-Dorado, Juan Sahuquillo, Réné Bernards, José Baselga & Joan Seoane
In advanced cancer, including glioblastoma, the transforming growth factor β (TGF-β) pathway acts as an oncogenic factor and is considered to be a therapeutic target. Using a functional RNAi screen, we identified the deubiquitinating enzyme ubiquitin-specific peptidase 15 (USP15) as a key component of the TGF-β signaling pathway. USP15 binds to the SMAD7–SMAD specific E3 ubiquitin protein ligase 2 (SMURF2) complex and deubiquitinates and stabilizes type I TGF-β receptor (TβR-I), leading to an enhanced TGF-β signal. High expression of USP15 correlates with high TGF-β activity, and the USP15 gene is found amplified in glioblastoma, breast and ovarian cancer. USP15 amplification confers poor prognosis in individuals with glioblastoma. Downregulation or inhibition of USP15 in a patient-derived orthotopic mouse model of glioblastoma decreases TGF-β activity. Moreover, depletion of USP15 decreases the oncogenic capacity of patient-derived glioma-initiating cells due to the repression of TGF-β signaling. Our results show that USP15 regulates the TGF-β pathway and is a key factor in glioblastoma pathogenesis.
