通過(guò)對(duì)在癌癥中表達(dá)蛋白的基因進(jìn)行測(cè)序，Davide Ruggero博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組鑒定出一組導(dǎo)致前列腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的蛋白,，而且還發(fā)現(xiàn)利用他們自己開(kāi)發(fā)的新藥INK128能夠靶向這組蛋白,。圖片來(lái)自David Ruggero。
蛋白mTOR(mammalian target of rapamycin, mTOR, 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白)是控制人細(xì)胞內(nèi)蛋白產(chǎn)生的一種“主調(diào)控因子(master regulator)”,，它有助于正常細(xì)胞檢測(cè)營(yíng)養(yǎng)物并控制細(xì)胞生長(zhǎng)和代謝,。在人體中，mTOR是一種分子傳感器,，有助于細(xì)胞對(duì)有利或有害的環(huán)境做出反應(yīng),。在正常條件下，它調(diào)控誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的基因,。而在艱難歲月,，比如一個(gè)人遭遇饑餓，它關(guān)閉大多數(shù)制造蛋白的生產(chǎn)車間---核糖體,，這樣有機(jī)體能夠保存能量,。但是在很多種癌癥類型中，這種精細(xì)的平衡丟失了,。這種變態(tài)的蛋白mTOR發(fā)生差錯(cuò)而變得高度活躍,，給腫瘤細(xì)胞提供信號(hào)讓它們變得更大而發(fā)生分裂、轉(zhuǎn)移和侵襲新的健康組織,。腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥病人死亡的主要原因,。直到現(xiàn)在科學(xué)家一直不知道這種過(guò)度活化的mTOR是如何擾亂某些蛋白的合成從而導(dǎo)致致命性的癌癥產(chǎn)生。
加州大學(xué)舊金山分校泌尿?qū)W副教授Davide Ruggero博士說(shuō),，“我們?nèi)缃癜l(fā)現(xiàn)在腫瘤形成期間,，mTOR通過(guò)改變一組特異性蛋白的合成而導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移，其中這組特異性蛋白使得癌細(xì)胞移動(dòng)并侵入正常器官,。”
在這項(xiàng)研究中,，Ruggero和他的同事們鑒定出傳達(dá)或執(zhí)行mTOR作出的決定的一組蛋白分子。他們還發(fā)現(xiàn)mTOR如何解除細(xì)胞對(duì)基因表達(dá)的最后幾個(gè)階段之一---就在這些基因通過(guò)核糖體被翻譯為蛋白之前的那個(gè)階段---的控制,。
他們使用一種被稱作核糖體譜(ribosome profiling)的方法開(kāi)展研究,。該方法是由加州大學(xué)舊金山分校教授Jonathan S. Weissman和Nicholas T. Ingolia開(kāi)創(chuàng)的。這種方法從根本上允許研究人員收集細(xì)胞內(nèi)上百萬(wàn)個(gè)核糖體和確定它們正將哪些基因翻譯為蛋白,，從而揭示出mTOR調(diào)控的基因網(wǎng)絡(luò)而發(fā)現(xiàn)該蛋白如何發(fā)生偏差而導(dǎo)致癌癥轉(zhuǎn)移,。這些研究結(jié)果于2012年2月22日發(fā)表在《自然》期刊上。
藥物及其靶標(biāo)
因?yàn)閙TOR在癌癥發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用,，它也就是藥物開(kāi)發(fā)的一種有效的靶標(biāo),。包括雷帕霉素(Rapamycin)在內(nèi)的幾種化合物能夠阻斷這種蛋白。科學(xué)家已對(duì)它們當(dāng)中每一種化合物單獨(dú)進(jìn)行過(guò)治療包括前列腺癌在內(nèi)的不同類型癌癥的臨床試驗(yàn),，但是都沒(méi)有取得太大的成功,。
這項(xiàng)新研究提示著為什么諸如雷帕霉素之類的藥物臨床試驗(yàn)失敗了。Ruggero說(shuō),，原因在于它們不能完全阻斷mTOR,。因?yàn)檫@些藥物不能完全阻止mTOR發(fā)揮作用，所以mTOR就繼續(xù)促進(jìn)癌細(xì)胞變成惡性腫瘤,。一些更新的藥物能夠更加完全地阻斷mTOR,，并且Ruggero領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在臨床前實(shí)驗(yàn)中證實(shí)它們能夠有效地阻止癌細(xì)胞。
特別的是,，Ruggero和他的同事測(cè)試了一種稱作 INK128的實(shí)驗(yàn)性藥物,。他們用INK128治療人前列腺癌模式小鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞不能發(fā)生轉(zhuǎn)移。他們還發(fā)現(xiàn)這種新藥對(duì)人前列腺癌細(xì)胞有著非常好的治療效果,。如今,，這種化合物正在用于治療不同類型癌癥的臨床試驗(yàn)中，如多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma),。
鑒于mTOR是很多癌癥的一種關(guān)鍵性調(diào)節(jié)分子,，研究人員認(rèn)為盡管這些實(shí)驗(yàn)主要集中研究前列腺癌，但是他們相信這項(xiàng)研究能夠廣泛地適用于很多種腫瘤類型,。
研究小組也發(fā)現(xiàn)當(dāng)mTOR高度活化時(shí),，INK128也能夠通過(guò)抑制異常的蛋白合成而更好地發(fā)揮作用。Ruggero說(shuō),，“蛋白合成不受控制如今正成為癌癥的一個(gè)特征。我們因?yàn)橛袡C(jī)會(huì)利用INK128靶向很多癌癥中異常的蛋白合成系統(tǒng)而感到非常地激動(dòng),。” (生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1038/nature10912
PMC:
PMID:
The translational landscape of mTOR signalling steers cancer initiation and metastasis
Sonal Khare, Andrea Dorfleutner, Nicole B. Bryan, Chawon Yun, Alexander D. Radian, Lucia de Almeida, Yon Rojanasakul, Christian Stehlik
The mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase is a master regulator of protein synthesis that couples nutrient sensing to cell growth and cancer. However, the downstream translationally regulated nodes of gene expression that may direct cancer development are poorly characterized. Using ribosome profiling, we uncover specialized translation of the prostate cancer genome by oncogenic mTOR signalling, revealing a remarkably specific repertoire of genes involved in cell proliferation, metabolism and invasion. We extend these findings by functionally characterizing a class of translationally controlled pro-invasion messenger RNAs that we show direct prostate cancer invasion and metastasis downstream of oncogenic mTOR signalling. Furthermore, we develop a clinically relevant ATP site inhibitor of mTOR, INK128, which reprograms this gene expression signature with therapeutic benefit for prostate cancer metastasis, for which there is presently no cure. Together, these findings extend our understanding of how the ‘cancerous’ translation machinery steers specific cancer cell behaviours, including metastasis, and may be therapeutically targeted.
