傳說(shuō)希臘人利用特洛伊木馬繞過(guò)特洛伊城的防御。美國(guó)埃默里大學(xué)研究人員正在測(cè)試一種策略：利用RNAi技術(shù)誘導(dǎo)癌細(xì)胞關(guān)閉它們的DNA修復(fù)基因,，以便使得它們不再抵抗放療。
來(lái)自美國(guó)埃默里大學(xué)溫希普癌癥研究所(Emory University Winship Cancer Institute)的研究人員正在開(kāi)發(fā)一種讓癌細(xì)胞不再抵抗放療的技術(shù)。
放療主要通過(guò)誘導(dǎo)DNA損傷來(lái)殺死細(xì)胞，因此這種技術(shù)的目標(biāo)就是通過(guò)破壞細(xì)胞修復(fù)DNA的能力來(lái)使得它們對(duì)放療敏感,。該技術(shù)讓RNA分子潛入細(xì)胞從而關(guān)閉DNA修復(fù)所需的基因。
這種仍在實(shí)驗(yàn)中的方法可能潛在地允許腫瘤學(xué)家增強(qiáng)放療殺死腫瘤的效應(yīng),，同時(shí)降低放射劑量從而減少對(duì)健康組織的傷害。
在實(shí)驗(yàn)室中，研究人員利用經(jīng)過(guò)修飾的慢病毒來(lái)導(dǎo)入RNA分子到細(xì)胞中,。這種類(lèi)型的病毒已被人們用于基因治療研究,。研究人員如今正在測(cè)試一種小肽(small peptide)標(biāo)記是否能夠指導(dǎo)RNA運(yùn)輸?shù)侥X瘤。相關(guān)研究結(jié)果于2012年3月1日發(fā)表在Cancer Research期刊上,。論文通訊作者是Ya Wang博士,，她是埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院放射腫瘤學(xué)教授，同時(shí)也是溫希普癌癥研究所實(shí)驗(yàn)放射腫瘤學(xué)部門(mén)主任,。論文第一作者是Zhiming Zheng,，他目前在中國(guó)山東大學(xué)從事研究。
Zheng和他的同事們集中研究?jī)蓚€(gè)基因XRCC2和XRCC4,，其中這兩種基因編碼不同DNA修復(fù)途徑所需的蛋白,。通常而言，在腫瘤細(xì)胞中XRCC2和XRCC4要比健康細(xì)胞中更加活躍,。
在過(guò)去,，人們利用“RNA干涉(RNA interference, RNAi)”技術(shù)僅僅靶向基因編碼區(qū)來(lái)沉默一個(gè)基因。在這項(xiàng)研究中,，Wang領(lǐng)導(dǎo)的研究小組利用RNAi技術(shù)靶向編碼區(qū)(使得RNA不穩(wěn)定)和非編碼區(qū)(阻斷蛋白表達(dá))從而更加有效地敲降(knock down, 譯者注：也可譯為降低表達(dá))基因XRCC2和XRCC4,，因而這就使得腦癌細(xì)胞和肺癌細(xì)胞對(duì)X射線照射的敏感性提高2至3倍。
“人們一直嘗試?yán)靡种艱NA修復(fù)酶的藥物來(lái)抑制DNA修復(fù),，[但是效果都不太理想]”,，Wang說(shuō)，“然而[我們開(kāi)發(fā)的]這種方法將靶向基因編碼區(qū)和靶向基因非編碼區(qū)結(jié)合起來(lái),，使得它更可能有效地敲降這兩個(gè)基因XRCC2和XRCC4,，從而使得腫瘤細(xì)胞對(duì)放療更加敏感。”
RNAi是一種在實(shí)驗(yàn)室中被人們廣泛使用的技術(shù),。由于該技術(shù)能夠特異性地沉默特定基因,，它可能也能夠用于臨床，然而對(duì)人類(lèi)而言,，它仍然在實(shí)驗(yàn)當(dāng)中,。Andrew Fire和Craig Mello因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)當(dāng)把小片段RNA導(dǎo)入細(xì)胞時(shí)，它能夠沉默一段基因序列而獲得2006年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),。人工導(dǎo)入的RNA劫持細(xì)胞內(nèi)一種結(jié)構(gòu)復(fù)合體來(lái)發(fā)揮作用,，因?yàn)樵谧匀粭l件下，細(xì)胞利用這種復(fù)合體來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá),。
Wang補(bǔ)充道,，她的研究小組開(kāi)發(fā)出的這種將兩種敲降基因的方法結(jié)合在一起的策略可能能夠用于很多生物學(xué)領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)室中。“它可能特別適合于抑制一些較為簡(jiǎn)單的方法很難抑制的基因”,，她說(shuō),。(生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-2785
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RNAi-Mediated Targeting of Noncoding and Coding Sequences in DNA Repair Gene Messages Efficiently Radiosensitizes Human Tumor Cells
Zhiming Zheng, Wooi Loon Ng, Xiangming Zhang, Jeffrey J. Olson, Chunhai Hao, Walter J. Curran, and Ya Wang
Human tumor cell death during radiotherapy is caused mainly by ionizing radiation (IR)–induced DNA double-strand breaks (DSB), which are repaired by either homologous recombination repair (HRR) or nonhomologous end-joining (NHEJ). Although siRNA-mediated knockdown of DNA DSB repair genes can sensitize tumor cells to IR, this approach is limited by inefficiencies of gene silencing. In this study, we show that combining an artificial miRNA (amiR) engineered to target 3′-untranslated regions of XRCC2 (an HRR factor) or XRCC4 (an NHEJ factor) along with an siRNA to target the gene coding region can improve silencing efficiencies to achieve more robust radiosensitization than a single approach alone. Mechanistically, the combinatorial knockdown decreased targeted gene expression through both a reduction in mRNA stability and a blockade to mRNA translation. Together, our findings establish a general method of gene silencing that is more efficient and particularly suited for suppressing genes that are difficult to downregulate by amiR- or siRNA-based methods alone.
