近日，刊登在國(guó)際著名雜志Cancer Cell上的一項(xiàng)研究表明，一種化合物可以通過(guò)修復(fù)人類(lèi)癌癥突變蛋白（腫瘤抑制基因p53編碼）的結(jié)構(gòu)和功能來(lái)有選擇性的殺滅癌細(xì)胞,。文章中，研究者識(shí)別出了一種新的潛在的抗癌藥物,，這種藥物以常見(jiàn)的第三個(gè)突變的p53基因-p53-R175H為靶點(diǎn),。
在人類(lèi)機(jī)體中，p53可以識(shí)別細(xì)胞壓力以及及時(shí)控制細(xì)胞增值,，或者殺滅不能進(jìn)行自我損傷修復(fù)的細(xì)胞,。在近乎一半的癌癥病人身上，編碼p53的基因都突變了,，p53功能的缺失會(huì)引起一系列的癌癥癥狀,，比如癌細(xì)胞具有侵襲性、轉(zhuǎn)移性,、對(duì)化學(xué)療法或者放射療法低敏感性,，用藥物恢復(fù)p53的功能被認(rèn)為是未來(lái)潛在的治療癌癥的方法，然而,，很難找到一種化合物來(lái)恢復(fù)腫瘤抑制基因p53的功能,。
Alexei Vazquez博士表示，他們基于電腦篩選的方法找到了一種化合物,，可以以腫瘤細(xì)胞p53為靶點(diǎn),，但是并不以正常細(xì)胞的p53為靶點(diǎn)。研究者的這種篩選方法比較獨(dú)特,，因?yàn)檫@涉及了癌細(xì)胞的多種遺傳背景,，研究者識(shí)別出的化合物可以殺死含有p53基因突變的癌細(xì)胞，其中有一種化合物可以恢復(fù)基因p53-R175H的突變,，而且研究者確保人體的正常細(xì)胞是不會(huì)受這種化合物影響的,。
此外，識(shí)別出的這種化合物可以有選擇性的恢復(fù)突變基因p53-R175H的功能,，研究者的發(fā)現(xiàn)同樣支持了靶向癌癥治療的方法,，研究者Carpizo表示，我們的研究發(fā)現(xiàn)將為未來(lái)的癌癥治療提供重要的線(xiàn)索和建議,，未來(lái),，病人癌癥的治療效率將依賴(lài)于病人癌癥的基因型差別。（生物谷：T.Shen編譯）
doi:10.1016/j.ccr.2012.03.042
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Allele-Specific p53 Mutant Reactivation
Xin Yu, Alexei Vazquez, Arnold J. Levine, Darren R. Carpizo
Rescuing the function of mutant p53 protein is an attractive cancer therapeutic strategy. Using the National Cancer Institute's anticancer drug screen data, we identified two compounds from the thiosemicarbazone family that manifest increased growth inhibitory activity in mutant p53 cells, particularly for the p53R175 mutant. Mechanistic studies reveal that NSC319726 restores WT structure and function to the p53R175 mutant. This compound kills p53R172H knockin mice with extensive apoptosis and inhibits xenograft tumor growth in a 175-allele-specific mutant p53-dependent manner. This activity depends upon the zinc ion chelating properties of the compound as well as redox changes. These data identify NSC319726 as a p53R175 mutant reactivator and as a lead compound for p53-targeted drug development.
