近日,，國(guó)際著名評(píng)論雜志Nature Reviews Cancer在線刊登了一篇評(píng)論文章“Tumorigenesis: Cut here for differentiation，”,，文章揭示了轉(zhuǎn)錄因子Cut的功能,。擾亂分化與細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)已知促進(jìn)了癌癥的發(fā)展，但這兩個(gè)過(guò)程之間的關(guān)聯(lián)卻一直沒(méi)有搞清,。Ingrid Lohmann和同事如今發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)重要的信號(hào)通道,，通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子Cut（被ct所編碼）來(lái)調(diào)節(jié)這兩個(gè)結(jié)果。
Cut的表達(dá)定義了一個(gè)特殊的細(xì)胞（filzkörper細(xì)胞）子集,，后者能夠形成黑腹果蠅的部分呼吸系統(tǒng),。刪除ct導(dǎo)致filzkörper細(xì)胞在發(fā)育的幼蟲(chóng)中的缺乏，然而,，假設(shè)Cut還與細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)有關(guān),，作者著手確定是否這些細(xì)胞的損失起因于分化的缺失，或細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo),。他們發(fā)現(xiàn),，在早期胚胎中，促凋亡基因收割因子（rpr）的表達(dá)在ct缺乏的filzkörper前體細(xì)胞重被增多了,，并且這與細(xì)胞凋亡在這些細(xì)胞中的誘導(dǎo)有關(guān),。利用計(jì)算以及在體外的方法，作者在rpr編碼區(qū)域附近發(fā)現(xiàn)了一個(gè)高度保存的Cut結(jié)合位點(diǎn),，Cut在這里能夠結(jié)合并直接抑制rpr轉(zhuǎn)錄,。
通過(guò)細(xì)胞凋亡抑制基因p35的表達(dá)，使得ct在filzkörper前體細(xì)胞中的缺乏導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞凋亡的阻礙的事實(shí)表明,，Cut也是促進(jìn)filzk,？rper細(xì)胞系分化所必需的。作者還發(fā)現(xiàn),，Cut在其他細(xì)胞類型中的表達(dá)也具有類似的功能——通過(guò)rpr抑制防止細(xì)胞凋亡,，并促進(jìn)分化。
由于分化的減少已知促進(jìn)了腫瘤發(fā)生,，作者研究了是否Cut活性的減少是否在黑腹果蠅模型眼部腫瘤的發(fā)育中產(chǎn)生了任何影響,。有趣的是，單單ct的減少僅是最低限度增加了腫瘤的發(fā)育，而當(dāng)細(xì)胞凋亡被阻礙后,，這種增加是巨大的,。假設(shè)ct損失能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，有趣的是,，ct損失仍然對(duì)腫瘤生長(zhǎng)有積極作用,。作者發(fā)現(xiàn)，這是因?yàn)閏t的損失導(dǎo)致了PI3K的表達(dá),，后者能夠促進(jìn)細(xì)胞增生,，同時(shí)ct損失還通過(guò)整合素表達(dá)以及金屬蛋白酶組織抑制因子（Timp）表達(dá)的調(diào)節(jié)改變了細(xì)胞粘附。當(dāng)細(xì)胞凋亡被抑制,，這便導(dǎo)致了繼發(fā)腫瘤的形成,，以及腫瘤細(xì)胞在血淋巴（黑腹果蠅循環(huán)系統(tǒng)的流體）中的存在。有趣的是,，對(duì)rpr調(diào)節(jié)區(qū)域更進(jìn)一步的分析表明,，POU域包含的轉(zhuǎn)錄因子——與細(xì)胞分化有關(guān)，例如缺乏腹側(cè)靜脈（Vvl）——也能夠與這一區(qū)域結(jié)合,，并在它們的功能被抑制時(shí),，抑制rpr表達(dá)并促進(jìn)腫瘤形成。
這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于果蠅都非常適合,，但它們也與人類疾病有關(guān)嗎,？同源蛋白質(zhì)CUX1和CUX2是脊椎動(dòng)物的Cut同系物，并且它們與種系的發(fā)展和細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān),，同時(shí)被聯(lián)系到細(xì)胞發(fā)育上,。由于促凋亡基因PUMA的表達(dá)，在一個(gè)胰腺癌細(xì)胞系中的CUX1抑制還導(dǎo)致了細(xì)胞凋亡水平的增加,。這些研究結(jié)果表明,，細(xì)胞分化的能力可以被聯(lián)系到細(xì)胞凋亡的抑制，并且破壞這一循環(huán)能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)展,。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/nrc3259
PMC:
PMID:
Tumorigenesis: Cut here for differentiation
Nicola McCarthy
Disrupting the regulation of differentiation and apoptosis is known to contribute to cancer development, but the mechanistic links between these two processes are not always evident. Ingrid Lohmann and colleagues have identified several important signalling pathways through which the transcription factor Cut (encoded by ct) regulates both of these outcomes.
