研究者提出了一種三維成型技術(shù),，可以清楚了解Wnt蛋白的功能,，并且能夠清楚地闡明蛋白的卷曲受體（Frizzled receptor），以便我們可以設(shè)計(jì)出抗Wnt蛋白療法來治療癌癥和其它疾病,。(Credit: Image: K. Christopher Garcia)
Wnt家族20種蛋白質(zhì)是控制機(jī)體發(fā)育和生長(zhǎng)所必須的重要蛋白質(zhì),，但是近30年來,，科學(xué)家并不知道這些蛋白質(zhì)的“真面目”,。這些蛋白質(zhì)可以逃避標(biāo)準(zhǔn)的可視化技術(shù)，因?yàn)樗鼈儾蝗苡谝运芤褐?。近日,，來自斯坦福大學(xué)的研究者開發(fā)出了一種新的方法可以首次清楚地解析Wnt家族蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究成果刊登在了5月31日出版的國(guó)際雜志Science上,。研究者在文章中提出了一種三維成型技術(shù),，可以清楚了解Wnt蛋白的功能，并且能夠清楚地闡明蛋白的卷曲受體（Frizzled receptor）,，以便我們可以設(shè)計(jì)出抗Wnt蛋白療法來治療癌癥和其它疾病,。
研究者Garcia表示，這將為我們?cè)谏侄紊嫌梅肿咏馄实姆椒私釽nt蛋白開辟了新的路徑,。研究者Harold Varmus在30年前發(fā)現(xiàn)了Wnt蛋白,，他們發(fā)現(xiàn)Wnt蛋白的基因wnt1在小鼠的乳腺癌細(xì)胞中異常活躍,。過去的十年里,，研究者揭示了Wnt蛋白在胚胎干細(xì)胞的發(fā)育、組織再生,、骨骼發(fā)育,、干細(xì)胞分化以及人類的許多癌癥中都扮演著至關(guān)重要的角色。Wnt蛋白可以給予細(xì)胞身份,，并且告訴其該進(jìn)行什么樣的行為,。
在人類和無脊椎動(dòng)物體中，配體受體系統(tǒng)是一個(gè)非常重要的系統(tǒng),，Wnt幾乎遍布所有系統(tǒng)領(lǐng)域,。很多科學(xué)家試圖去在實(shí)驗(yàn)室對(duì)該蛋白質(zhì)進(jìn)行表達(dá)并且研究其結(jié)構(gòu)。2003年,，Nusse小組解釋了為什么很多科學(xué)家分離Wnt蛋白的困難,，因?yàn)閃nt蛋白包含了很多脂質(zhì)分子，可以使得蛋白質(zhì)不溶于水溶液中,?？茖W(xué)家意識(shí)到必須通過含有洗滌劑的混合劑將蛋白質(zhì)固定起來,，這樣才能夠更好地研究其生化特征并且分離出Wnt蛋白。但是含有洗滌劑的混合制劑在固定Wnt蛋白上仍然有一定的困難,。
研究者Garcia和Janda表示,，如果細(xì)胞中可以表達(dá)出Wnt蛋白，那么其受體也會(huì)在相同的細(xì)胞中,，這樣受體就有可能保護(hù)Wnt蛋白暴露于脂類中,，這樣Wnt蛋白就可以溶解在脂質(zhì)中?；诖?，研究者發(fā)明了一種技術(shù)，他們可以使得Wnt8結(jié)合至卷曲受體8上（Frizzled-8）,。
使用此項(xiàng)技術(shù),，研究者成功地觀測(cè)到了Wnt蛋白的結(jié)構(gòu)，研究者表示,，這就好像螃蟹隨著它的兩個(gè)大鉗子向前,，然后抓著卷曲受體，而且Wnt蛋白的結(jié)構(gòu)和之前的其它蛋白結(jié)構(gòu)并無關(guān)系,。然而這樣研究者就可以開始進(jìn)行Wnt蛋白折疊的起源進(jìn)化研究,。研究者后續(xù)將繼續(xù)深入研究Wnt蛋白的結(jié)構(gòu)，他們希望其它的Wnt蛋白和Wnt8具有一定的相似性,。如今研究者Garcia正在解決為什么Wnt蛋白如此難表達(dá),，他表示，因?yàn)閃nt蛋白暴露于脂質(zhì)中,；因此探究者希望對(duì)蛋白進(jìn)行改良,，在不影響其功能的情況下解決其表達(dá)問題。
Wnt長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是潛在的癌癥藥物靶點(diǎn),，目前有很多藥物開發(fā)公司正在研發(fā)抗Wnt以及抗卷曲受體抗體的藥物,，但是苦于并不了解Wnt的結(jié)構(gòu)，因此研發(fā)一直停滯不前,。因此這項(xiàng)研究將幫助藥物公司更好地去開發(fā)以Wnt為靶點(diǎn)的藥物,。（生物谷Bioon.com）
編譯自：New Molecular Structure Offers First Picture of a Protein Family Vital to Human Health
編譯者：T.Shen
doi:10.1126/science.1222879
PMC:
PMID:
Structural Basis of Wnt Recognition by Frizzled
Claudia Y. Janda1,2, Deepa Waghray1,2, Aron M. Levin1,2, Christoph Thomas1,2, K. Christopher Garcia1,2,*
Wnts are lipid-modified morphogens that play critical roles in development principally through engagement of Frizzled receptors. The 3.25 Å structure of Xenopus Wnt8 (XWnt8) in complex with mouse Frizzled-8 cysteine-rich domain (CRD) reveals an unusual two-domain Wnt structure, not obviously related to known protein folds, resembling a “hand” with “thumb” and “index” fingers extended to grasp the Fz8-CRD at two distinct binding sites. One site is dominated by a palmitoleic acid lipid group projecting from Serine 187 at the tip of Wnt’s thumb into a deep groove in the Fz8-CRD. In the second binding site, the conserved tip of Wnt’s "index finger" forms hydrophobic amino acid contacts with a depression on the opposite side of the Fz8-CRD. The conservation of amino acids in both interfaces appears to facilitate ligand-receptor cross-reactivity, which has important implications for understanding Wnt’s functional pleiotropy and for developing Wnt-based drugs for cancer and regenerative medicine.
