根據(jù)2012年6月6日《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的兩項小型早期研究結果,，vismodegib可有效治療基底細胞痣綜合征和進展期基底細胞癌(BCC)。
基底細胞惡性腫瘤在美國是最常見的非黑色素瘤皮膚癌之一,，在210萬例患者中占80%以上,。這是一種嚴重破壞容貌的癌癥，但較少危及生命,。幾乎所有的BCC都由hedgehog信號傳導通路的改變所致,。美國食品藥品管理局(FDA)今年1月份批準了Vismodegib用于治療局部進展期和轉移性BCC。Vismodegib(基因泰克公司生產(chǎn))是一種小分子抑制劑,，參與hedgehog通路的修復,。
第一項研究：局部進展期和轉移性BCC
在vismodegib獲準用于治療局部進展期和轉移性BCC之前，梅奧醫(yī)院的Aleksandar Sekulic博士及其同事開展了這項II期多中心,、非隨機,、雙隊列試驗。33例轉移性BCC患者和63例局部進展期BCC患者使用了Vismodegib,，兩個隊列的均無法或不適宜接受手術,。
所有患者的用藥劑量均為150 mg/d口服?；颊叩闹形荒挲g為62歲,，均為白人,。當出現(xiàn)疾病進展,、不再能耐受副作用、或研究結束時,，即停止治療,。如果無法耐受副作用，患者可在1個月內停藥,。
設計這項研究時,，在評估局部進展期BCC治療應答方面還沒有標準的終點，研究者采用的定義為外觀或影像學腫瘤大小減少≥30%,，或潰瘍完全愈合,。進展性疾病定義為外觀或影像學尺寸增加≥20%，或新發(fā)潰瘍,，或出現(xiàn)新病灶,。
結果顯示,，轉移性BCC組的治療應答率為30%，均為部分應答(定義為活檢標本中未發(fā)現(xiàn)殘余BCC),。局部進展期BCC組的治療應答率為43%,，63例患者中有13例獲得完全應答。應答的中位持續(xù)時間為7.6個月(N. Engl. J. Med. 2012;366:2171-9),。
半數(shù)患者早期停藥,，18%的轉移性BCC患者由于疾病進展而中止治療。25%的局部進展期患者自行決定停藥,，原因不詳,。幾乎所有患者均有不良事件，主要為肌肉痙攣,、體重下降,、疲乏和食欲不振。1/4的患者報告稱發(fā)生嚴重不良事件,。7例患者死亡,，但目前還不清楚是否與vismodegib有關。“試驗點的研究者考慮與vismodegib無關,。”
基因泰克資助了這項試驗并部分參與了試驗設計,，Sekulic. A majority博士及其同事報告稱是該公司的員工和(或)獲得其提供的資金。
喬治城大學醫(yī)學中心的Ali Hendi博士在接受采訪時指出,，他感覺研究者對局部進展期腫瘤的定義過于主觀,。“這類腫瘤雖然是侵襲性的，但未必不能手術,。”此外,，不理想的依從率加之過高的毒性和治療費用，使得這種治療對很多患者而言缺乏價值,。“我覺得,，由于手術療效理想，Vismodegib對局部進展期BCC用處有限,，而基底細胞痣綜合征和轉移性BCC缺乏治療選擇,，vismodegib可能更有價值。” Hendi博士稱無利益沖突,。
第二項研究：基底細胞痣綜合征
斯坦福大學的Jean Y. Tang博士及其同事開展的這項隨機,、雙盲、安慰劑對照試驗納入了41例基底細胞痣綜合征患者,，結果顯示vismodegib可使BCC腫瘤縮小,，并阻止新發(fā)BCC。
基底細胞痣綜合征是一種罕見病,，然而一旦患病就會出現(xiàn)成百上千的癌癥病灶,。目前該病還沒有治療手段,，患者往往需要反復接受手術以切除腫瘤。該病患者有1個腫瘤抑制基因(PTCH1)的缺陷拷貝,，后者會抑制hedgehog信號傳導通路,。
該研究計劃在2009年9月~2011年1月期間招募患者，但由于研究結果顯示vismodegib 優(yōu)勢巨大,，2010年12月數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會決定終止安慰劑治療,。入組患者隨機分組，接受安慰劑或vismodegib 150 mg治療,，計劃治療18個月,。平均隨訪8個月。
結果顯示,，vismodegib組新發(fā)可手術BBC病灶的患者數(shù)遠遠低于安慰劑組：2例 vs. 29例,。Vismodegib組患者的既有癌癥病灶縮小65%，而安慰劑組僅為11%,。Vismodegib組患者也較少接受手術：0.31次/例 vs. 4.4次/例,。治療1個月時，hedgehog目標基因表達水平下降90%,。在從被判定為臨床逆轉的病灶提取的活檢標本中,，83%無殘余癌細胞(N. Engl. J. Med. 2012;366:2180-8)。
54%的受試者應不良事件而停止治療,。接受vismodegib治療的患者更多發(fā)生1或2級dysgeusia,、肌肉痙攣、脫發(fā)和體重下降,，也更易發(fā)生3或4級不良事件,。作者稱，這些不良反應與vismodegib 1期和2期試驗,、其他抑制hedgehog通路治療的研究報告的不良反應相似,。
作者總結稱，vismodegib可降低腫瘤負擔和阻止新腫瘤生長,，但無法排除臨床逆轉性腫瘤仍含有殘余癌細胞的可能性,，這或許可以解釋為何停止治療后可出現(xiàn)腫瘤再生,。“不過,，上述發(fā)現(xiàn)證明了hedgehog通路在BCC中的關鍵作用。”
曼徹斯特大學的John T. Lear博士在隨刊述評中指出,，這兩項研究顯示vismodegib非常有效,，對于BCC患者及其家屬和醫(yī)生而言都具有里程碑意義?；颊叩膽鹇柿钊擞∠笊羁?，尤其是基底細胞痣綜合征患者,。“但副作用也較頻繁、較明顯,，使得停藥率較高,，而且在臨床實踐中停藥率可能更高。”
上述研究帶來的另一個問題是,，抑制hedgehog通路是否的確能清除BCC,，或是仍會留下殘余癌細胞而可能引起復發(fā)。要想回答這一問題需要開展隨訪研究(N. Engl. J. Med. 2012;366:2225-6),。
間歇性給藥或許能使更多患者從預防新發(fā)病灶中獲益,，這對于BCC nevus綜合征患者尤其重要。對于病灶大,、有癥狀的患者,，“不要低估局部控制對于改善生活質量的意義” 。(生物谷Bioon.com)
DOI: 10.1056/NEJMoa1113713
PMC:
PMID:
Efficacy and Safety of Vismodegib in Advanced Basal-Cell Carcinoma
Aleksandar Sekulic, M.D., Ph.D., Michael R. Migden, M.D., Anthony E. Oro, M.D., Ph.D., Luc Dirix, M.D., Ph.D., Karl D. Lewis, M.D., John D. Hainsworth, M.D., James A. Solomon, M.D., Ph.D., Simon Yoo, M.D., Sarah T. Arron, M.D., Ph.D., Philip A. Friedlander, M.D., Ph.D., Ellen Marmur, M.D., Charles M. Rudin, M.D., Ph.D., Anne Lynn S. Chang, M.D., Jennifer A. Low, M.D., Ph.D., Howard M. Mackey, Ph.D., Robert L. Yauch, Ph.D., Richard A. Graham, Ph.D., Josina C. Reddy, M.D., Ph.D., and Axel Hauschild, M.D.
BACKGROUND Alterations in hedgehog signaling are implicated in the pathogenesis of basal-cell carcinoma. Although most basal-cell carcinomas are treated surgically, no effective therapy exists for locally advanced or metastatic basal-cell carcinoma. A phase 1 study of vismodegib (GDC-0449), a first-in-class, small-molecule inhibitor of the hedgehog pathway, showed a 58% response rate among patients with advanced basal-cell carcinoma. METHODS In this multicenter, international, two-cohort, nonrandomized study, we enrolled patients with metastatic basal-cell carcinoma and those with locally advanced basal-cell carcinoma who had inoperable disease or for whom surgery was inappropriate (because of multiple recurrences and a low likelihood of surgical cure, or substantial anticipated disfigurement). All patients received 150 mg of oral vismodegib daily. The primary end point was the independently assessed objective response rate; the primary hypotheses were that the response rate would be greater than 20% for patients with locally advanced basal-cell carcinoma and greater than 10% for those with metastatic basal-cell carcinoma. RESULTS In 33 patients with metastatic basal-cell carcinoma, the independently assessed response rate was 30% (95% confidence interval [CI], 16 to 48; P=0.001). In 63 patients with locally advanced basal-cell carcinoma, the independently assessed response rate was 43% (95% CI, 31 to 56; P<0.001), with complete responses in 13 patients (21%). The median duration of response was 7.6 months in both cohorts. Adverse events occurring in more than 30% of patients were muscle spasms, alopecia, dysgeusia (taste disturbance), weight loss, and fatigue. Serious adverse events were reported in 25% of patients; seven deaths due to adverse events were noted. CONCLUSIONS Vismodegib is associated with tumor responses in patients with locally advanced or metastatic basal-cell carcinoma.
