2012年8月15日 訊 /生物谷BIOON/ --肺癌是世界范圍內(nèi)最嚴(yán)重的癌癥之一,，盡管近些年來在肺癌分子生物學(xué)研究方面取得了很大進(jìn)展，但是腫瘤細(xì)胞生長和擴(kuò)散的機(jī)制目前并不清楚,，因此開發(fā)相應(yīng)的治療方法也顯得困難重重,。
近日，來自西班牙國家癌癥中心的研究者M(jìn)anuel Serrano破解了肺癌背后的一種分子途徑,，通過此項(xiàng)研究,，他們識別出的新的實(shí)驗(yàn)藥物，在小鼠實(shí)驗(yàn)中可以阻礙癌癥細(xì)胞的生長,，相關(guān)研究成果刊登在了8月13日的國際著名雜志Cancer Cell上,。
勇敢地對抗肺癌
Notch途徑是2004年發(fā)現(xiàn)的白血病發(fā)展的重要的癌基因，自從發(fā)現(xiàn)了該途徑科學(xué)家投入了大量的精力來研究Notch途徑在癌癥中的作用,。上世紀(jì)最后幾年,，研究者發(fā)現(xiàn)Notch途徑也參與了胰腺癌和肺癌的發(fā)展。
這項(xiàng)研究中,，研究者發(fā)現(xiàn)了Notch調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞增殖的分子途徑,，Notch途徑蛋白可以和Ras癌基因協(xié)作，而Ras啊基因也是癌癥發(fā)生的一個重要元件,。于此同時,，研究者也發(fā)現(xiàn)了一種特殊的實(shí)驗(yàn)藥物的潛在治療效應(yīng)，他們使用遺傳修飾的小鼠來進(jìn)行實(shí)驗(yàn),，發(fā)現(xiàn)在15天的藥物治療后,，小鼠的肺部腫瘤失去了生長發(fā)展的能力。
在人類和小鼠中進(jìn)行聯(lián)合臨床試驗(yàn)
GSIs在治療阿爾茲海默癥上超過了15年歷史,，盡管目前已經(jīng)知道GSIs不能有效阻止神經(jīng)變性疾病,，但是當(dāng)前阻斷Notch途徑新藥的發(fā)現(xiàn)也為該疾病的治療提供了幫助。
小鼠的治療試驗(yàn)和人類的同時開展,，稱為聯(lián)合臨床試驗(yàn)（coclinical trials）,。這些試驗(yàn)在非常短的時間內(nèi)允許信息在小鼠和人類之間進(jìn)行轉(zhuǎn)移，研究者認(rèn)為,，通過阻擋Notch途徑對于治療肺癌非常有幫助,，Serrano博士說,，我們已經(jīng)用一種直接阻礙Notch途徑蛋白功能的制劑來應(yīng)用于病人，而且我們想擴(kuò)大試驗(yàn)規(guī)模,，我們預(yù)期結(jié)果會非常有希望的,。（生物谷Bioon.com）
編譯自：New Therapy Prevents Lung Cancer Growth in Mice
doi:10.1016/j.ccr.2012.06.014
PMC:
PMID:
Therapeutic Effect of -Secretase Inhibition in KrasG12V-Driven Non-Small Cell Lung Carcinoma by Derepression of DUSP1 and Inhibition of ERK
Antonio Maraver, Pablo J. Fernandez-Marcos, Daniel Herranz, Marta Cañamero, Maribel Muñoz-Martin, Gonzalo Gómez-López, Francisca Mulero, Diego Megías, Marta Sanchez-Carbayo, Jie Shen, Montserrat Sanchez-Cespedes, Teresa Palomero, Adolfo Ferrando, Manuel Serrano
Here, we have investigated the role of the Notch pathway in the generation and maintenance of KrasG12V-driven non-small cell lung carcinomas (NSCLCs). We demonstrate by genetic means that -secretase and RBPJ are essential for the formation of NSCLCs. Of importance, pharmacologic treatment of mice carrying autochthonous NSCLCs with a -secretase inhibitor (GSI) blocks cancer growth. Treated carcinomas present reduced HES1 levels and reduced phosphorylated ERK without changes in phosphorylated MEK. Mechanistically, we show that HES1 directly binds to and represses the promoter of DUSP1, encoding a dual phosphatase that is active against phospho-ERK. Accordingly, GSI treatment upregulates DUSP1 and decreases phospho-ERK. These data provide proof of the in vivo therapeutic potential of GSIs in primary NSCLCs.
