由澳大利亞Garvan醫(yī)學(xué)研究所Susan Clark教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組在新研究中揭示：前列腺癌中基因組的大片區(qū)域（約達(dá)到2%）受到了表觀遺傳調(diào)控激活,。這一成果發(fā)表在12月13日的《癌細(xì)胞》（Cancer cell）雜志上。
激活區(qū)域包含許多前列腺癌特異基因,，例如前列腺癌最常見的標(biāo)志物PSA（前列腺特異抗原）和PCA3等,。直到現(xiàn)在，人們都并不清楚這些基因是通過表觀遺傳調(diào)控,。
Clark教授實(shí)驗(yàn)室在以往的研究中證實(shí),，相似地前列腺癌基因組的大片區(qū)域也被表觀遺傳調(diào)控沉默，表明癌癥的表觀遺傳組（epigenome）有結(jié)構(gòu)性重排,。
表觀遺傳學(xué)（Epigenetics）是著眼于研究不涉及DNA序列改變,，通過影響細(xì)胞核內(nèi)基因組的結(jié)構(gòu)調(diào)控基因表達(dá)的生物化學(xué)改變的一門遺傳學(xué)科。通過某些分子的附著或脫離準(zhǔn)確打開或關(guān)閉DNA結(jié)構(gòu),，使得基因在結(jié)構(gòu)打開時(shí)表達(dá),，結(jié)構(gòu)關(guān)閉時(shí)沉默。
在表觀遺傳激活方面,，新研究表明,，一種稱為“甲基化”的表觀遺傳過程往往可通過改變基因起始位點(diǎn)來激活基因,，從而推翻了當(dāng)前流行的教條——DNA甲基化只能夠沉默基因。
這些研究結(jié)果總的來說對(duì)于癌癥的診斷和治療具有廣泛的影響,，包括以表觀遺傳為基礎(chǔ)的基因治療,，因?yàn)樗鼈冃枰邢虻氖腔虻哪承﹨^(qū)域，而非單個(gè)的基因,。
博士生Saul Bert和Clark教授利用來自前列腺癌細(xì)胞的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)和全基因組測(cè)序技術(shù),，確定了前列腺癌中表觀遺傳激活的基因組部分區(qū)域。隨后他們調(diào)查了激活背后的機(jī)制,。
DNA是由稱作“堿基對(duì)”的核酸構(gòu)件組成,，具體來說就是鳥嘌呤-胞嘧啶（GC）和腺嘌呤-胸腺嘧啶（AT）。不同于基因組的其他部分,，在基因組起始位點(diǎn)附近有一些高密度成簇的CG 堿基對(duì),。這些CG簇，被稱作“CpG島”,，甲基化作用就發(fā)生在這一區(qū)域,。
“當(dāng)我開始博士研究之時(shí)，我們想看看是否CpG島的甲基化喪失會(huì)引起癌癥中的基因激活,，” Saul Bert說,。
“我們采用全基因組方法，檢測(cè)了包括CpG島在內(nèi)的所有基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn),。我們所看到的讓我們感到非常驚訝,，基因在超甲基化（hypermethylated）位點(diǎn)激活，這違背了當(dāng)前的認(rèn)知,。”
“在實(shí)驗(yàn)室我們繼續(xù)證實(shí),，如果甲基化非常接近轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的CpG島，那么有可能會(huì)開啟基因,。”
“雖然認(rèn)識(shí)到甲基化可以觸發(fā)基因激活,，代表了思維模式的一種轉(zhuǎn)變,。我們還發(fā)現(xiàn)了前列腺癌基因組中一些包含多基因家族,、腫瘤相關(guān)基因、microRNAs和癌癥生物標(biāo)記物的區(qū)域,，這同樣相當(dāng)重要,。這些區(qū)域可通過重要的表觀遺傳重塑被同時(shí)開啟。
“在這項(xiàng)研究中,，我們鑒別了35個(gè)區(qū)域,，包括251個(gè)基因。盡管這些基因可能看起來功能上不相關(guān),，它們?cè)诎┌Y基因組中的協(xié)調(diào)調(diào)控表明,，表觀遺傳“主控制因子”的存在可以開啟或關(guān)閉非常大的DNA區(qū)域,。”
項(xiàng)目領(lǐng)導(dǎo)者Clark教授認(rèn)為，這項(xiàng)研究對(duì)于我們了解診斷測(cè)試和化療具有重大的影響,。
“我們?cè)谇傲邢侔┲锌吹降膶⑦m應(yīng)于其他癌癥,。最大的新發(fā)現(xiàn)是揭示了癌癥中鄰近基因同步協(xié)調(diào)激活的方式，” Clark教授說,。
“表達(dá)增加不僅是由于基因擴(kuò)增,，現(xiàn)在我們知道還可歸因于癌癥基因組的結(jié)構(gòu)改變。”
“我們需要更深入了解這一過程,，以確定旨在促進(jìn)基因激活,，而非抑制癌基因表達(dá)的當(dāng)前表觀遺傳療法的影響。”(生物谷Bioon.com)
DOI:10.1016/j.ccr.2012.11.006
PMC:
PMID:
Regional Activation of the Cancer Genome by Long-Range Epigenetic Remodeling
Saul A. Bert, Mark D. Robinson, Dario Strbenac, Aaron L. Statham, Jenny Z. Song, Toby Hulf, Robert L. Sutherland, Marcel W. Coolen, Clare Stirzaker, Susan J. Clark
Epigenetic gene deregulation in cancer commonly occurs through chromatin repression and promoter hypermethylation of tumor-associated genes. However, the mechanism underpinning epigenetic-based gene activation in carcinogenesis is still poorly understood. Here, we identify a mechanism of domain gene deregulation through coordinated long-range epigenetic activation (LREA) of regions that typically span 1 Mb and harbor key oncogenes, microRNAs, and cancer biomarker genes. Gene promoters within LREA domains are characterized by a gain of active chromatin marks and a loss of repressive marks. Notably, although promoter hypomethylation is uncommon, we show that extensive DNA hypermethylation of CpG islands or CpG-island borders is strongly related to cancer-specific gene activation or differential promoter usage. These findings have wide ramifications for cancer diagnosis, progression, and epigenetic-based gene therapies.
