慢性粒細(xì)胞性白血病CML是一種血液和骨髓癌，其患病率正在逐年增加,。日前，加州大學(xué)圣迭戈分校醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，在促進(jìn)干細(xì)胞惡意增殖和CML發(fā)展的重編程過(guò)程中存在著一種關(guān)鍵的酶,。這一發(fā)現(xiàn)提前發(fā)表在十二月二十四日美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊PNAS雜志的網(wǎng)站上。
美國(guó)目前有七萬(wàn)人患有CML,，預(yù)計(jì)到2050年這一數(shù)字將穩(wěn)定增長(zhǎng)到約181,000人,。CML是BCR-ABL基因突變引起的，但科學(xué)家尚還不清楚這一突變發(fā)生的原因,。盡管人們開(kāi)發(fā)出了酪氨酸激酶抑制劑等新治療方法,，CML等白血病仍舊令人頭疼。因?yàn)榘┌Y干細(xì)胞能夠逃避藥物的破壞作用并最終再生,，這種干細(xì)胞的自我更新會(huì)導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)和癌轉(zhuǎn)移,。
長(zhǎng)期以來(lái)，炎癥一直被認(rèn)為與癌癥發(fā)生有關(guān),，現(xiàn)在加州大學(xué)圣迭戈分校醫(yī)學(xué)副教授Catriona H. M. Jamieson博士及其同事發(fā)現(xiàn),，炎癥會(huì)增加腺苷脫氨酶ADAR1的活性。
ADAR1負(fù)責(zé)在胚胎發(fā)生過(guò)程中幫助血細(xì)胞發(fā)育,，隨后ADAR1的表達(dá)就會(huì)被關(guān)閉,，而病毒感染會(huì)使ADAR1啟動(dòng)來(lái)保護(hù)正常造血干細(xì)胞免受攻擊。然而,，在白血病干細(xì)胞中ADAR1的過(guò)表達(dá)會(huì)使RNA錯(cuò)誤剪切增多,，從而增強(qiáng)癌癥干細(xì)胞的自我更新能力及其對(duì)治療的抵抗力。
Jamieson及其同事曾在此前的研究中,，闡明了RNA錯(cuò)誤剪切及其不穩(wěn)定性的后果,。“人們通常認(rèn)為在癌癥中DNA是不穩(wěn)定的，不過(guò)在這種情況下,，是RNA的剪切對(duì)癌癥干細(xì)胞的抗性和增殖產(chǎn)生了真正的影響,。”
研究人員指出上述RNA剪切事件發(fā)生在人類(lèi)和其他靈長(zhǎng)類(lèi)特有的序列中,，這一發(fā)現(xiàn)不僅再次證明炎癥是癌癥抗性和癌癥復(fù)發(fā)的驅(qū)動(dòng)因素，也為未來(lái)的癌癥治療提供了新的靶標(biāo),。
“我們可以用小分子抑制劑來(lái)特異性地靶標(biāo)ADAR1,，這一策略已經(jīng)在其他情況下有效使用過(guò)了，” Jamieson說(shuō),。“如果我們能夠阻斷白血病干細(xì)胞使用ADAR1的能力,，或者能夠抑制這一通路，也許我們就能將這些干細(xì)胞導(dǎo)入正軌阻止它們惡性增殖,。”
CML這種癌癥是由血液形成干細(xì)胞的BCR-ABL基因發(fā)生突變引起的,，這種突變會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞及其前體異常擴(kuò)增。這種癌癥發(fā)展緩慢,，往往到了癌晚期才得以確診,，這時(shí)癌細(xì)胞急劇增加因此也被稱(chēng)為急變期blast crisis。這種癌癥確診時(shí)的中位數(shù)年齡是66歲,，其發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而增加,。盡管在BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑療法出現(xiàn)后，CML治療有了巨大的進(jìn)步,，但一旦治療中斷大多數(shù)患者的CML都會(huì)復(fù)發(fā),，這種情況有部分是因?yàn)樾菝叩陌┌Y干細(xì)胞對(duì)治療產(chǎn)生抵抗。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)的新機(jī)制,，將有望幫助人們克服癌癥干細(xì)胞的抵抗,，開(kāi)發(fā)阻止癌癥復(fù)發(fā)和發(fā)展的新治療策略。(生物谷Bioon.com)
doi: 10.1073/pnas.1213021110
PMC:
PMID:
ADAR1 promotes malignant progenitor reprogramming in chronic myeloid leukemia
Qingfei Jianga,b,c, Leslie A. Crewsa,b,c, Christian L. Barrettd, Hye-Jung Chune, Angela C. Courta,b,c, Jane M. Isquitha,b,c,f, Maria A. Zipetoa,b,c,g, Daniel J. Goffa,b,c, Mark Mindenh, Anil Sadarangania,b,c, Jessica M. Rusertc,i, Kim-Hien T. Daoj, Sheldon R. Morrisa,b, Lawrence S. B. Goldsteinc,i,k, Marco A. Marrae, Kelly A. Frazerd, and Catriona H. M. Jamiesona,b,c,1
The molecular etiology of human progenitor reprogramming into self-renewing leukemia stem cells (LSC) has remained elusive. Although DNA sequencing has uncovered spliceosome gene mutations that promote alternative splicing and portend leukemic transformation, isoform diversity also may be generated by RNA editing mediated by adenosine deaminase acting on RNA (ADAR) enzymes that regulate stem cell maintenance. In this study, whole-transcriptome sequencing of normal, chronic phase, and serially transplantable blast crisis chronic myeloid leukemia (CML) progenitors revealed increased IFN-γ pathway gene expression in concert with BCR-ABL amplification, enhanced expression of the IFN-responsive ADAR1 p150 isoform, and a propensity for increased adenosine-to-inosine RNA editing during CML progression. Lentiviral overexpression experiments demonstrate that ADAR1 p150 promotes expression of the myeloid transcription factor PU.1 and induces malignant reprogramming of myeloid progenitors. Moreover, enforced ADAR1 p150 expression was associated with production of a misspliced form of GSK3β implicated in LSC self-renewal. Finally, functional serial transplantation and shRNA studies demonstrate that ADAR1 knockdown impaired in vivo self-renewal capacity of blast crisis CML progenitors. Together these data provide a compelling rationale for developing ADAR1-based LSC detection and eradication strategies.
