來自香港大學(xué),、新加坡國立大學(xué),、中山大學(xué)癌癥中心等處的研究人員發(fā)表了題為“Recoding RNA editing of AZIN1 predispose to hepatocellular carcinoma”的研究論文,，證實ADAR 介導(dǎo)的AZIN1基因 A至I RNA編輯是誘發(fā)肝癌的一個潛在因素,，研究成果發(fā)布在1月6日的《自然醫(yī)學(xué)》（Nature medicine）雜志上,。
來自香港大學(xué)的關(guān)新元（Xin-Yuan Guan）教授和新加坡國立大學(xué)的Daniel G Tenen教授為這篇論文的共同通訊作者,。關(guān)新元教授主要研究領(lǐng)域包括腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)基因,、腫瘤干細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境等,。在國際雜志上共發(fā)表學(xué)術(shù)論文160多篇，被引用超過6000次,。
肝細(xì)胞癌（HCC）是指肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞發(fā)生的癌,在全球范圍內(nèi)腫瘤相關(guān)性死亡因素中排名第三,，全球每年有超過50萬新患者。我國是肝癌高發(fā)國家,，每年約有11萬人死于肝癌,。肝癌具有起病隱匿，潛伏期長,，高度惡性,，進(jìn)展快，侵襲性,，易轉(zhuǎn)移,，預(yù)后差等特點。肝癌的預(yù)防和治療是世界性難題,，至今仍缺乏有效治療手段,。因此深入了解肝病發(fā)病及病程機(jī)制，對于開發(fā)潛在的治療策略具有重要的意義,。
RNA編輯(RNA editing)泛指真核細(xì)胞中對RNA分子在轉(zhuǎn)錄后進(jìn)行再加工和修飾的過程,，能夠使基因編碼的遺傳信息在RNA水平上進(jìn)一步產(chǎn)生多樣性與可塑性。RNA腺苷脫氨酶ADAR (Adenosine Deaminase Acting on RNA) 家族的RNA編輯酶ADAR1和ADAR2,，能識別特定RNA底物分子中的腺苷（A）并催化其水解脫氨成為肌苷（I）,，從而產(chǎn)生新的遺傳密碼,，是蛋白質(zhì)分子多樣性發(fā)生的重要機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn),，哺乳動物體內(nèi)已知的幾種A至I RNA編輯底物均編碼具有重要功能的蛋白質(zhì),，其編輯變化可引發(fā)相應(yīng)疾病，提示A至I RNA編輯缺陷可能與多種疾病的發(fā)生相關(guān),。
在這篇文章中,，研究人員通過轉(zhuǎn)錄組測序，發(fā)現(xiàn)肝癌樣本中的AZIN1的AI RNA編輯增高,。AZIN1轉(zhuǎn)錄物的AI編輯受到ADAR1的特異調(diào)控,，導(dǎo)致AZIN1 第367位殘基發(fā)生絲氨酸-甘氨酸置換， 預(yù)計引起了構(gòu)象改變,，從而誘導(dǎo)了AZIN1從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核易位,。研究結(jié)果表明AZIN1 RNA編輯賦予了功能表型，導(dǎo)致腫瘤啟動潛能增大及更具侵襲性的行為,。相比于野生型AZIN1,，編輯形式的AZIN1蛋白對于抗酶蛋白具有更強(qiáng)的親和力。通過抵消抗酶蛋白介導(dǎo)的鳥氨酸脫羧酶（ODC）和cyclin D1 (CCND1)降解,，編輯形式的AZIN1促進(jìn)了細(xì)胞增殖,。
這些研究結(jié)果表明AZIN1的AI RNA編輯有可能是人類癌癥，尤其是肝癌發(fā)病的一個潛在驅(qū)動因子,，從而為肝癌的治療或診斷提供了一個有潛力的新靶點,。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/nm.3043
PMC:
PMID:
Recoding RNA editing of AZIN1 predisposes to hepatocellular carcinoma
Leilei Chen, Yan Li, Chi Ho Lin, Tim Hon Man Chan, Raymond Kwok Kei Chow, Yangyang Song, Ming Liu, Yun-Fei Yuan, Li Fu, Kar Lok Kong, Lihua Qi, Yan Li, Na Zhang, Amy Hin Yan Tong, Dora Lai-Wan Kwong, Kwan Man, Chung Mau Lo, Si Lok, Daniel G Tenen & Xin-Yuan Guan
A better understanding of human hepatocellular carcinoma (HCC) pathogenesis at the molecular level will facilitate the discovery of tumor-initiating events. Transcriptome sequencing revealed that adenosine-to-inosine (AI) RNA editing of AZIN1 (encoding antizyme inhibitor 1) is increased in HCC specimens. AI editing of AZIN1 transcripts, specifically regulated by ADAR1 (encoding adenosine deaminase acting on RNA-1), results in a serine-to-glycine substitution at residue 367 ofAZIN1, located in β-strand 15 (β15) and predicted to cause a conformational change, induced a cytoplasmic-to-nuclear translocation and conferred gain-of-function phenotypes that were manifested by augmented tumor-initiating potential and more aggressive behavior. Compared with wild-type AZIN1 protein, the edited form has a stronger affinity to antizyme, and the resultant higher AZIN1 protein stability promotes cell proliferation through the neutralization of antizyme-mediated degradation of ornithine decarboxylase (ODC) and cyclin D1 (CCND1). Collectively, AI RNA editing of AZIN1 may be a potential driver in the pathogenesis of human cancers, particularly HCC.
