美國(guó)和瑞士的研究人員在新研究中發(fā)現(xiàn)：對(duì)抗癌藥物vemurafenib（商品名為Zelboraf）產(chǎn)生耐藥的黑色素瘤,，同時(shí)對(duì)該藥上癮,，這一發(fā)現(xiàn)或許對(duì)于晚期黑色素瘤患者具有重要的意義。
來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校(UCSF),、美國(guó)諾華生物醫(yī)學(xué)研究所(NIBR)和蘇黎世大學(xué)醫(yī)院的研究人員組成的一個(gè)研究小組,，發(fā)現(xiàn)了黑色素瘤細(xì)胞對(duì)vemurafenib產(chǎn)生抗藥性,，同時(shí)又對(duì)該藥上癮的機(jī)制。研究結(jié)果表明,，黑色素瘤細(xì)胞邪惡地利用了vemurafenib來(lái)刺激急進(jìn)性、致命性,、耐藥腫瘤生長(zhǎng),。
這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在本周的《自然》（Nature）雜志上，研究小組基于這一基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),，證實(shí)調(diào)整藥物的劑量,，采用一種斷斷續(xù)續(xù)的治療程序可以延長(zhǎng)黑色素瘤小鼠的生命。
“值得注意的是,，間歇性服用vemurafenib延長(zhǎng)了耐藥性黑色素瘤小鼠的生命,，”論文的主要研究員、加州大學(xué)舊金山分校Helen Dille家庭綜合癌癥中心癌癥生物學(xué)教授Martin McMahon博士說(shuō),。
因此采用一種類似的方法有可能能夠擴(kuò)大藥物對(duì)于患者的效應(yīng),，這一想法還有待臨床試驗(yàn)測(cè)試證實(shí)。
黑色素瘤：一種致命性皮膚癌類型
黑色素瘤是一種最具侵襲性的皮膚癌,，僅在2012年,，美國(guó)的新增確診病例據(jù)估計(jì)就有76,250人。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所統(tǒng)計(jì),，去年有9,180人死于此病,。
像其他所有的癌癥一樣，黑色素瘤是由于機(jī)體內(nèi)的正常細(xì)胞累積突變,，經(jīng)歷轉(zhuǎn)換,，導(dǎo)致異常生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移所致。在黑色素瘤中一種最常見(jiàn)的突變發(fā)生于BRAF基因,，超過(guò)一半的黑色素瘤患者均表達(dá)突變BRAF,。
2011年,，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)將vemurafenib用于治療攜帶BRAF突變的晚期黑色素瘤患者，此前的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示當(dāng)服用該藥時(shí),，此類患者的生存顯著增高,。然而，該藥的療效無(wú)法一直持續(xù)下去,，雖然初期腫瘤可能會(huì)縮小,，大部分服用vemurafenib的患者最終會(huì)復(fù)發(fā)，形成一種致命性的,、耐藥性形式的黑色素瘤,。
在實(shí)驗(yàn)室中，研究人員在小鼠身上觀察到了相同的現(xiàn)象,。將極少黑色素瘤移植到小鼠體內(nèi),，腫瘤最初會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生反應(yīng)而縮小，但最終小鼠會(huì)喪失對(duì)藥物的反應(yīng),，腫瘤以一種耐藥形式再度出現(xiàn),。
針對(duì)耐藥機(jī)制
利用這樣的實(shí)驗(yàn)室模型，UCSF和NIBR研究小組確定了耐藥的機(jī)制,。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)黑色素瘤經(jīng)受vemurafenib治療時(shí),，它們通過(guò)生成更多的BRAF蛋白對(duì)藥物產(chǎn)生了耐受——BRAF正是藥物自身的靶點(diǎn)。
間歇性給藥的想法就是直接來(lái)自于這一認(rèn)識(shí),。Das Thakur和同事們認(rèn)為,，如果黑色素瘤在抵抗vemurafenib抗癌效應(yīng)的同時(shí)也對(duì)該藥上癮，那么當(dāng)去除vemurafenib時(shí),，耐藥性腫瘤或許就會(huì)縮小,。他們觀察到的結(jié)果證實(shí)確是如此。
研究小組發(fā)現(xiàn),，當(dāng)他們對(duì)復(fù)發(fā)性,、耐藥性腫瘤小鼠停止給藥時(shí)，腫瘤再度縮小,。并且,，在大約100天內(nèi)連續(xù)給予vemurafenib治療的小鼠均死于耐藥，而所有接受間歇性藥物治療的小鼠生存均超過(guò)了100天,。
McMahon 說(shuō)：“Vemurafenib根本性地改變了一種表達(dá)突變BRAF的特異黑色素瘤亞型的治療,，但由于形成耐藥，它的長(zhǎng)期療效被削弱,。通過(guò)探尋了解耐藥機(jī)制,，我們也發(fā)現(xiàn)了一種通過(guò)間歇性給藥增進(jìn)持久性藥物反應(yīng)的新方法。”(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/nature11814
PMC:
PMID:
Modelling vemurafenib resistance in melanoma reveals a strategy to forestall drug resistance
Meghna Das Thakur,1 Fernando Salangsang,1 Allison S. Landman,2 William R. Sellers,3 Nancy K. Pryer,1 Mitchell P. Levesque,4 Reinhard Dummer,4 Martin McMahon2 & Darrin D. Stuart1
Mutational activation of BRAF is the most prevalent genetic alteration in human melanoma, with ≥50% of tumours expressing the BRAF(V600E) oncoprotein1, 2. Moreover, the marked tumour regression and improved survival of late-stage BRAF-mutated melanoma patients in response to treatment with vemurafenib demonstrates the essential role of oncogenic BRAF in melanoma maintenance3, 4. However, as most patients relapse with lethal drug-resistant disease, understanding and preventing mechanism(s) of resistance is critical to providing improved therapy5. Here we investigate the cause and consequences of vemurafenib resistance using two independently derived primary human melanoma xenograft models in which drug resistance is selected by continuous vemurafenib administration. In one of these models, resistant tumours show continued dependency on BRAF(V600E)MEKERK signalling owing to elevated BRAF(V600E) expression. Most importantly, we demonstrate that vemurafenib-resistant melanomas become drug dependent for their continued proliferation, such that cessation of drug administration leads to regression of established drug-resistant tumours. We further demonstrate that a discontinuous dosing strategy, which exploits the fitness disadvantage displayed by drug-resistant cells in the absence of the drug, forestalls the onset of lethal drug-resistant disease. These data highlight the concept that drug-resistant cells may also display drug dependency, such that altered dosing may prevent the emergence of lethal drug resistance. Such observations may contribute to sustaining the durability of the vemurafenib response with the ultimate goal of curative therapy for the subset of melanoma patients with BRAF mutations.
