在發(fā)表于《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志上的一項研究中,，來自梅奧診所的研究人員證實：將帕唑帕尼(pazopanib)和紫杉醇（paclitaxel）組合到一起,，有希望減緩甲狀腺未分化癌（Anaplastic Thyroid Cancer,ATC）的進(jìn)程,。主管研究員,、梅奧診所腫瘤學(xué)家Keith Bible博士表示,，相比于單獨用藥,，兩種藥物組合使用對甲狀腺未分化癌顯示出更大的抗癌活性,。
甲狀腺未分化癌是一種少見的高度惡性甲狀腺癌,，通常累及年齡在60-70歲之間的男性和女性,。其非常具有侵襲性，從確診開始中位數(shù)生存期只有5個月,，20%的患者在確診后能夠生存超過一年,。過往的研究表明它對大部分的治療耐受。
帕唑帕尼是一種可用于干擾癌細(xì)胞生長的激酶抑制劑,，當(dāng)前已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn),，用于治療腎癌。紫杉醇是一種經(jīng)FDA批準(zhǔn),，用于破壞癌細(xì)胞分裂的化療藥物,。
研究人員在細(xì)胞培養(yǎng)物和動物模型中研究了甲狀腺未分化癌細(xì)胞和腫瘤，證實人類甲狀腺未分化癌細(xì)胞很容易被殺死,，相比于單獨用藥組,，聯(lián)合用藥組小鼠植入的甲狀腺未分化癌腫瘤藥要小50%。采用聯(lián)合用藥,，對一位轉(zhuǎn)移性甲狀腺未分化癌患者進(jìn)行實驗性治療,，患者腫瘤顯著縮小持續(xù)達(dá)6個月以上。“對于這一在數(shù)日之內(nèi),，大小即可翻倍的侵襲性腫瘤類型而言,，這是一個非常意外的研究發(fā)現(xiàn)，” Bible說,。
在以往的研究中,，單獨使用帕唑帕尼并不能有效地治療甲狀腺未分化癌。加入紫杉醇治療可以抑制甲狀腺未分化癌的侵襲性,，增強(qiáng)抗癌效應(yīng),。此外，研究小組還調(diào)查了兩種藥物相互互補(bǔ)的機(jī)制,。
在時間推移視頻顯微鏡下,，研究人員對癌細(xì)胞增殖進(jìn)行了監(jiān)控。他們指出聯(lián)合用藥導(dǎo)致了異常的細(xì)胞分裂,，使得甲狀腺未分化癌細(xì)胞死亡增加,。盡管當(dāng)時并不清楚帕唑帕尼特異影響了細(xì)胞分裂，研究人員推測該藥在癌細(xì)胞中有可能具有其他的未知分子靶點,。
Bible 博士說：“我們最終知道,，帕唑帕尼也抑制了參與細(xì)胞分裂的蛋白aurora A；帕唑帕尼與紫杉醇聯(lián)合使用抗癌效應(yīng)增強(qiáng)看起來與這一特性有關(guān),。這一研究結(jié)果表明,，這種聯(lián)合治療或許也適用于如乳腺癌等其他癌癥，在這些癌癥中有時也發(fā)現(xiàn)aurora A水平增高,。”
這些研究結(jié)果還推動了一項正在開展的隨機(jī)多中心臨床試驗,，梅奧診所和紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心的研究人員在這一試驗中,，對于初治的甲狀腺未分化癌患者給予了放療結(jié)合兩藥聯(lián)合治療。
“下一個重要階段是要確定,，相比單獨使用紫杉醇,，聯(lián)合用藥是否能改善甲狀腺未分化癌患者的生存，” Bible博士說,。(生物谷Bioon.com)
DOI: 10.1126/scitranslmed.3004358
PMC:
PMID:
Pazopanib Enhances Paclitaxel-Induced Mitotic Catastrophe in Anaplastic Thyroid Cancer
Crescent R. Isham1,2, Ayoko R. Bossou1,2, Vivian Negron3, Kelly E. Fisher4, Rakesh Kumar4,Laura Marlow5, Wilma L. Lingle3, Robert C. Smallridge2,6, Eric J. Sherman7, Vera J. Suman2,8,John A. Copland2,5 and Keith C. Bible1,2,*
Anaplastic thyroid cancer (ATC) has perhaps the worst prognosis of any cancer, with a median survival of only about 5 months regardless of stage. Pazopanib monotherapy has promising clinical activity in differentiated thyroid cancers (generally attributed to vascular endothelial growth factor receptor inhibition), yet has less effective single-agent activity in ATC. We now report that combining pazopanib with microtubule inhibitors such as paclitaxel produced heightened and synergistic antitumor effects in ATC cells and xenografts that were associated with potentiated mitotic catastrophe. We hypothesized that combined effects may reflect enhanced paclitaxel-induced cytotoxicity mediated by cell cycle regulatory kinase inhibition by pazopanib. Indeed, pazopanib potently inhibited aurora A, with pazopanib/paclitaxel synergy recapitulated by aurora A short hairpin RNA knockdown or by specific aurora A pharmacological inhibition. Pazopanib/paclitaxel synergy was reversed by aurora A knockdown. Moreover, aurora A (but not B or C) message and protein levels were significantly increased in patient ATCs, and durable benefit resulted from pilot clinical translation of pazopanib/paclitaxel therapy in a patient with metastatic ATC. Collectively, these results suggest that the pazopanib/paclitaxel combination is a promising candidate therapeutic approach in ATC and that aurora A may represent a potentially viable therapeutic molecular target in ATC.
