腫瘤抑制基因p53是人類腫瘤中突變最頻繁的單個(gè)基因，其重要性已成為研究領(lǐng)域的共識(shí),。p53能通過促進(jìn)細(xì)胞老化來防止細(xì)胞癌變,，通常情況下發(fā)生突變或有危險(xiǎn)的細(xì)胞會(huì)收到信號(hào)讓其停止生長(zhǎng)或死亡，但缺乏p53的細(xì)胞會(huì)無視這些信號(hào),。
顯而易見,，p53通路對(duì)于藥物研發(fā)人員來說是相當(dāng)具有吸引力的靶標(biāo)。但目前,，把標(biāo)p53通路的策略往往難以實(shí)現(xiàn),。這是因?yàn)榻^大多數(shù)p53調(diào)控蛋白是通過蛋白互作來執(zhí)行功能的，這樣的作用機(jī)制使它們很難成為理想的藥物靶標(biāo),。與此不同的是,，酶往往可以成為藥物作用的良好目標(biāo)。
現(xiàn)在,，賓西法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一類新的p53靶基因和調(diào)控分子,，它們有望成為良好的藥物靶標(biāo)。
賓西法尼亞大學(xué)癌癥生物學(xué)教授楊曉路（音譯Xiaolu Yang）及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，p53與蘋果酸酶（malic enzyme）同處于一個(gè)分子反饋回路,，這說明p53的活性也參與了代謝調(diào)控,。這項(xiàng)研究提前發(fā)表在Nature雜志的網(wǎng)站上。在此之前,，楊教授的實(shí)驗(yàn)室就曾發(fā)現(xiàn)過p53在葡萄糖代謝中的作用,。
楊教授指出，這一新發(fā)現(xiàn)解釋了代謝壓力導(dǎo)致細(xì)胞老化的原因,，而p53正是代謝壓力的分子感應(yīng)器,。
“我們發(fā)現(xiàn)了p53的一個(gè)重要調(diào)節(jié)機(jī)制和效應(yīng)機(jī)制，” 楊教授說,。
值得關(guān)注的是,，這項(xiàng)研究不僅使蘋果酸酶成為了癌癥治療中極具潛力的新靶點(diǎn)，還指出蘋果酸酶可能是細(xì)胞正常老化過程中的調(diào)節(jié)者,，不過這兩種可能性還有待進(jìn)一步研究證實(shí),。
當(dāng)細(xì)胞受損并可能癌變時(shí)，p53使這些細(xì)胞老化以免其發(fā)展成為腫瘤,。代謝因素同樣調(diào)控著細(xì)胞的老化,，但此前人們還并不了解這兩個(gè)過程之間的分子聯(lián)系。
楊教授及其團(tuán)隊(duì)針對(duì)蘋果酸酶1和蘋果酸酶2（ME1和ME2）進(jìn)行了研究,。蘋果酸酶負(fù)責(zé)催化蘋果酸（一種中間產(chǎn)物）生成糖酵解的終產(chǎn)物——丙酮酸,，并在這一過程中儲(chǔ)存能量。蘋果酸酶對(duì)于調(diào)節(jié)代謝以適應(yīng)細(xì)胞增殖很重要,，這兩種酶與細(xì)胞能量和增殖狀態(tài)相協(xié)調(diào),。
研究人員發(fā)現(xiàn)，p53會(huì)抑制蘋果酸酶的表達(dá),，而p53的缺失會(huì)增加蘋果酸酶的豐度,。相反，蘋果酸酶也調(diào)節(jié)著p53,，缺乏蘋果酸酶會(huì)增強(qiáng)p53活化,，并通過下調(diào)p53抑制子（Mdm2）或產(chǎn)生氧自由基來誘導(dǎo)細(xì)胞老化。
楊教授解釋道,，這形成了一個(gè)“前饋循環(huán)”（feed-forward loop）,，激活p53能抑制蘋果酸酶表達(dá)，而蘋果酸酶水平降低和p53的進(jìn)一步上調(diào)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞老化,。另一方面,，上調(diào)蘋果酸酶能抑制p53，使其放松對(duì)蘋果酸酶表達(dá)的抑制,，從而使蘋果酸酶的水平增高,。
“這是一個(gè)回路,，”他說。“沿著這一循環(huán),，就會(huì)產(chǎn)生相當(dāng)強(qiáng)的活化作用,。”
該研究在動(dòng)物模型中也得出了同樣的結(jié)果。研究顯示,，即便是腫瘤細(xì)胞中p53失效,，ME1或ME2缺乏也會(huì)減少腫瘤重量，說明蘋果酸酶的這項(xiàng)額外功能是獨(dú)立于p53的,。此外,，蘋果酸酶的過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致腫瘤增加。
楊教授認(rèn)為,，蘋果酸酶是聯(lián)系細(xì)胞老化與代謝水平的分子,。這些酶不僅有望成為抗癌藥物的靶標(biāo)，同樣重要的是它們還在細(xì)胞的正常老化過程中起作用,。
“老化是細(xì)胞水平上的衰老，是我們理解衰老機(jī)制的好起點(diǎn)” 楊教授說,。他還指出,，這項(xiàng)研究展示了熱量限制與壽命之間的關(guān)聯(lián)。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/nature11776
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Reciprocal regulation of p53 and malic enzymes modulates metabolism and senescence
Peng Jiang, Wenjing Du, Anthony Mancuso, Kathryn E. Wellen & Xiaolu Yang
Cellular senescence both protects multicellular organisms from cancer and contributes to their ageing1. The pre-eminent tumour suppressor p53 has an important role in the induction and maintenance of senescence, but how it carries out this function remains poorly understood1, 2, 3. In addition, although increasing evidence supports the idea that metabolic changes underlie many cell-fate decisions and p53-mediated tumour suppression, few connections between metabolic enzymes and senescence have been established. Here we describe a new mechanism by which p53 links these functions. We show that p53 represses the expression of the tricarboxylic-acid-cycle-associated malic enzymes ME1 and ME2 in human and mouse cells. Both malic enzymes are important for NADPH production, lipogenesis and glutamine metabolism, but ME2 has a more profound effect. Through the inhibition of malic enzymes, p53 regulates cell metabolism and proliferation. Downregulation of ME1 and ME2 reciprocally activates p53 through distinct MDM2- and AMP-activated protein kinase-mediated mechanisms in a feed-forward manner, bolstering this pathway and enhancing p53 activation. Downregulation of ME1 and ME2 also modulates the outcome of p53 activation, leading to strong induction of senescence, but not apoptosis, whereas enforced expression of either malic enzyme suppresses senescence. Our findings define physiological functions of malic enzymes, demonstrate a positive-feedback mechanism that sustains p53 activation, and reveal a connection between metabolism and senescence mediated by p53.
