在發(fā)表于1月18日《細(xì)胞》（Cell）雜志上的一項(xiàng)研究中,，來(lái)自北卡羅來(lái)納大學(xué)Lineberger綜合癌癥中心的研究人員開(kāi)發(fā)了一種新方法,，通過(guò)一種與衰老和腫瘤生長(zhǎng)密切相關(guān)的基因看到了小鼠中這些過(guò)程的影像。
研究人員早就知道,，p16INK4a (p16)基因通過(guò)一種稱作“細(xì)胞衰老”的重要腫瘤防御機(jī)制,，在衰老及腫瘤抑制中發(fā)揮作用。北卡羅來(lái)納大學(xué)著名癌癥研究教授及癌癥中心副主任Norman Sharpless領(lǐng)導(dǎo)研究小組開(kāi)發(fā)了一種小鼠,，當(dāng)正常p16基因激活時(shí),，小鼠體內(nèi)的螢火蟲(chóng)基因就會(huì)開(kāi)啟。在發(fā)生衰老的細(xì)胞中,，p16基因會(huì)被開(kāi)啟,，激活螢火蟲(chóng)基因,，導(dǎo)致受影響組織發(fā)光。
在這些小鼠的整個(gè)生命期,，研究人員只需通過(guò)追蹤每個(gè)動(dòng)物的光亮,，即可密切注意到p16激活情況。他們發(fā)現(xiàn),，老年小鼠比年輕小鼠明亮,，而癌癥形成位點(diǎn)則極度明亮，使得研究人員可以早期鑒別形成的癌癥,。
“有了這些小鼠,，我們可以實(shí)時(shí)顯像細(xì)胞衰老活化過(guò)程，這一過(guò)程可以防止癌癥但卻會(huì)引起衰老,。我們還能夠真實(shí)地觀察到活體小鼠癌癥和衰老最早的分子階段,，”Sharpless說(shuō)。
研究人員預(yù)想了這些小鼠的直接實(shí)際用途,。通過(guò)獲得激活細(xì)胞衰老的可見(jiàn)圖像,，研究人員可利用這些小鼠檢測(cè)促進(jìn)細(xì)胞衰老的物質(zhì)和接觸物，通過(guò)相同的方式毒理學(xué)家們還可在小鼠模型中鑒別致癌物質(zhì),。此外,，北卡羅來(lái)納大學(xué)的其他研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們正利用這些小鼠，鑒別早期癌癥形成以及腫瘤對(duì)于抗癌治療的反應(yīng),。
“這項(xiàng)工作是以該研究小組及其他團(tuán)隊(duì)過(guò)往的研究作為基礎(chǔ)，展示了衰老,、癌癥與細(xì)胞衰老之間的有趣關(guān)系,。它為探究這些關(guān)系提供了一個(gè)有價(jià)值的新工具，”美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院下屬國(guó)家老齡化研究所老化生物學(xué)部門主任Felipe Sierra博士說(shuō),。
研究人員利用這些小鼠獲得了一些意外的發(fā)現(xiàn),。首先，研究小組通過(guò)評(píng)估每只小鼠的光亮度,，在衰老小鼠中追蹤了衰老細(xì)胞累積,。令人驚訝的是，最明亮的小鼠死于自發(fā)性癌癥的可能性并不比同年齡光亮暗淡的小鼠要高,。這表明,，小鼠衰老細(xì)胞的數(shù)量并不能預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)。
“我們?cè)绢A(yù)測(cè),，衰老細(xì)胞數(shù)量最多的動(dòng)物會(huì)形成更多的癌癥,，死得更早，我想其他人也是這么認(rèn)為的,，但實(shí)際情況并非如此,，”Sharpless說(shuō)。
另一件令人驚奇的事情是小鼠間p16的水平差異。作者們研究了一大群基因相同的小鼠,，它們以相同的方式飼養(yǎng),，喂給相同的飲食。然而,，盡管遺傳和環(huán)境條件一致,，特定年齡個(gè)別小鼠的亮度卻有高度差異，表明有遺傳和飲食之外的因素影響著衰老,。
發(fā)光小鼠還為觀測(cè)癌癥形成提供了一扇窗口,。在癌癥形成的最早期階段p16表達(dá)激活以抑制癌癥。通常p16激活可以防止癌癥,，然而這一腫瘤抑制機(jī)制卻罕有地失敗,，腫瘤形成的同時(shí)仍然在激活p16基因。因此,，在這些小鼠中形成的所有腫瘤都發(fā)出強(qiáng)烈的光,，使得研究人員能夠監(jiān)控多種癌癥類型的早期腫瘤形成。與預(yù)期相反,，研究人員還發(fā)現(xiàn),，p16不僅在腫瘤細(xì)胞中激活，還在正常的鄰近細(xì)胞中激活,。
“這一結(jié)果表明,，衰老活化是由于正在形成的癌癥內(nèi)部的異常環(huán)境所致。潛在腫瘤中的許多或是所有細(xì)胞以某種方式得知它們出錯(cuò),，激活這一腫瘤抑制基因作為防御機(jī)制,，即便它們自身并非潛在癌細(xì)胞。這實(shí)際上發(fā)生于癌癥早期,；我們正在談?wù)摰氖窃?jīng)在活體動(dòng)物中檢測(cè)過(guò)的瘤形成最早期事件,，”Sharpless說(shuō)。
Sharpless研究小組認(rèn)為,，為了研究人類的衰老和腫瘤形成,，可以開(kāi)發(fā)出相似的方法來(lái)監(jiān)控衰老。該小組尤其對(duì)癌癥治療影響人類衰老和患者結(jié)局的機(jī)制感興趣,。與北卡羅來(lái)納大學(xué)的腫瘤學(xué)家合作,，Sharpless小組已經(jīng)在接受癌癥治療的數(shù)百位患者中檢測(cè)了p16表達(dá)。開(kāi)展這些研究以及發(fā)光小鼠研究工作的目的是,，基于“分子”年齡而非“時(shí)間”年齡,，開(kāi)發(fā)出更有效和患者可耐受的治療方案。(生物谷Bioon.com)
DOI:10.1016/j.cell.2012.12.010
PMC:
PMID:
Monitoring Tumorigenesis and Senescence In Vivo with a p16INK4a-Luciferase Model
Christin E. Burd, Jessica A. Sorrentino, Kelly S. Clark, David B. Darr, Janakiraman Krishnamurthy, Allison M. Deal, Nabeel Bardeesy, Diego H. Castrillon, David H. Beach, Norman E. Sharpless
Monitoring cancer and aging in vivo remains experimentally challenging. Here, we describe a luciferase knockin mouse (p16LUC), which faithfully reports expression of p16INK4a, a tumor suppressor and aging biomarker. Lifelong assessment of luminescence in p16+/LUC mice revealed an exponential increase with aging, which was highly variable in a cohort of contemporaneously housed, syngeneic mice. Expression of p16INK4a with aging did not predict cancer development, suggesting that the accumulation of senescent cells is not a principal determinant of cancer-related death. In 14 of 14 tested tumor models, expression of p16LUC was focally activated by early neoplastic events, enabling visualization of tumors with sensitivity exceeding other imaging modalities. Activation of p16INK4a was noted in the emerging neoplasm and surrounding stromal cells. This work suggests that p16INK4a activation is a characteristic of all emerging cancers, making the p16LUC allele a sensitive, unbiased reporter of neoplastic transformation.
