《自然評(píng)論：胃腸病學(xué)與肝臟病學(xué)》雜志 （Nat Rev Gastroenterol Hepatol）在2013年二月版刊登了一篇關(guān)于2012年肝癌肝移植研究進(jìn)展的年度綜述，文章作者是來(lái)自中國(guó)香港大學(xué)外科系的Chung-Mau Lo,。作者指出,，通過(guò)改進(jìn)患者選擇標(biāo)準(zhǔn)以及革新新輔助療法,，肝癌肝移植的預(yù)后日益改善。此外,，供體安全性的提高和肝左葉活體肝移植的廣泛應(yīng)用或許能使更多的患者從移植中獲益,。
在2012年，隨著病患選擇標(biāo)準(zhǔn),、新輔助療法以及活體肝移植方面取得的進(jìn)展,，肝癌作為肝移植適應(yīng)癥的理念仍在不斷發(fā)展深化?；颊叩拇婊盥嗜找嫣岣?，而且隨著病患選擇和治療的進(jìn)展，有更多的肝癌患者可以進(jìn)行肝移植,。
2012年肝癌肝移植關(guān)鍵進(jìn)展
-血清甲胎蛋白作為循環(huán)生物標(biāo)志物可提高預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌肝移植后復(fù)發(fā)情況的準(zhǔn)確性
-基于基因表達(dá)分子水平研究的組織生物標(biāo)志物與腫瘤生物學(xué)相關(guān)聯(lián)
-不可切除性肝門部膽管癌患者在肝移植前接受新輔助放化療可提高生存率,，這為他們?cè)谄鞴俜峙渲械膬?yōu)先權(quán)提供了依據(jù)7
-隨著供體安全性的提高和左葉肝活體移植的廣泛應(yīng)用，或許會(huì)有更多的肝癌患者能從肝移植中獲益,。
自1963年Thomas Starzl首次嘗試人體肝移植這一歷史性時(shí)刻以來(lái),，至2012年剛好整整過(guò)去半個(gè)世紀(jì)。從那以后,，肝移植術(shù)從最初作為患者最后選擇的試驗(yàn)性手術(shù)逐漸發(fā)展成為挽救生命的高成功率手術(shù),，一年及五年生存率分別超過(guò)85%和70%。肝癌是行肝移植手術(shù)的首選適應(yīng)癥之一（圖1）,。但在世界范圍內(nèi)器官短缺的情況下,，肝癌肝移植由于其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及不良轉(zhuǎn)歸風(fēng)險(xiǎn)而廣受爭(zhēng)議。歐洲肝移植注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)（ELTR）顯示,，肝癌在肝移植適應(yīng)癥中所占的比例出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性改變,，從20世紀(jì)80年代的50%下降至90年代的10%。1在過(guò)去10年中,，這一適應(yīng)癥（肝癌）所占的比例從10%線性增加至20%,。在這段時(shí)間里，患者的一年生存率也提高了36%,，這要?dú)w功于病患選擇的改進(jìn),，而非療法的改善。在本文中,，我們將著重介紹了幾項(xiàng)有可能進(jìn)一步改善臨床結(jié)果并擴(kuò)大肝癌肝移植應(yīng)用范圍的研究,。
血清甲胎蛋白可為肝移植篩選合適的肝細(xì)胞癌患者
肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見的原發(fā)性肝癌，也是肝移植的常見適應(yīng)癥,。在過(guò)去15年中,，肝癌肝移植預(yù)后的改善及肝移植比例的增加主要得益于米蘭標(biāo)準(zhǔn)（Milan criteria；1996年第一次出版,；單個(gè)腫瘤直徑 ≤5 cm,，或腫瘤少于3個(gè),，每個(gè)直徑≤3 cm，無(wú)證據(jù)表明侵入血管或出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移）1的應(yīng)用,。然而,，現(xiàn)有證據(jù)提示，惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能取決于其本身固有的生物學(xué)特性,，或許與其大小和數(shù)量無(wú)關(guān),。國(guó)際HCC肝移植共識(shí)會(huì)議建議，仍將米蘭標(biāo)準(zhǔn)作為選擇患者或決定優(yōu)先次序的基準(zhǔn),，同時(shí),，血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）作為血清生物標(biāo)志物或可為基于影像學(xué)的米蘭標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)充預(yù)后信息,。
法國(guó)肝移植研究小組將血清AFP,、腫瘤數(shù)量和腫瘤大小作為3個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素，三者共同構(gòu)成模型的一部分,，用于預(yù)測(cè)移植后的復(fù)發(fā)情況,。3研究人員將這3個(gè)變量各自的得分相加后得到一個(gè)分?jǐn)?shù)，并以“2分”作為界限值將患者分為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組（分?jǐn)?shù)>2）和低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組（分?jǐn)?shù)≤2）,，二者的五年復(fù)發(fā)率分別是50.6%和8.8%,。3
對(duì)位于米蘭標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)及之外的患者亞群，AFP模型均能給出預(yù)后預(yù)測(cè)值,。凈重新分類結(jié)果表明,，超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)且未復(fù)發(fā)患者中的74%若按AFP模型進(jìn)行分類，可列為低風(fēng)險(xiǎn)組,，這部分患者是合格的肝移植人選,。3值得注意的是，AFP模型適用于為進(jìn)行進(jìn)一步篩選而處于等待階段的正經(jīng)歷重新評(píng)估的患者（處于病變降期或由于腫瘤進(jìn)展而中途退出）,。血清AFP能夠給出可重復(fù)的結(jié)果,，是一種簡(jiǎn)單可靠的生物標(biāo)志物，必須將其納入臨床決策過(guò)程,，為肝移植選擇合適的HCC患者,。
miRNA表達(dá)譜可預(yù)測(cè)肝癌肝移植的預(yù)后情況
MicroRNA（miRNA，微小核糖核酸）的表達(dá)譜或許也可用于預(yù)測(cè)腫瘤生物學(xué),。當(dāng)將肝腫瘤組織的67個(gè)miRNAs表達(dá)譜作為生物標(biāo)志物時(shí),，成功鑒別出12例在米蘭標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)卻復(fù)發(fā)HCC患者中的9例（9/12），以及11例超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)之外卻沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)患者中的8例（8/11）,。4盡管這一生物矩陣（miRNA表達(dá)譜）或許能夠提高米蘭標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確性,，但是，與傳統(tǒng)組織病理學(xué)特征（諸如微血管轉(zhuǎn)移或細(xì)胞分化）相比,，這一分子水平研究（基因表達(dá)）的優(yōu)勢(shì)還有待確定,。
此外,，盡管并非完全不可能，但是想要通過(guò)針刺活檢獲得適量組織以用于miRNA擴(kuò)增和生物標(biāo)志物測(cè)試還是很困難的,。活組織檢測(cè)所造成的風(fēng)險(xiǎn)（尤其是那些代償失調(diào)性肝硬化合并凝血障礙,、門靜脈高壓和腹水的患者）是相當(dāng)大的,。因此，除了在最初進(jìn)行過(guò)肝切除后因復(fù)發(fā)而等待補(bǔ)救性肝移植的情況下,，將組織生物標(biāo)志物合并作為病患選擇標(biāo)準(zhǔn)之一的潛在價(jià)值有限,。
Fuks等人的研究5表明，這一策略與在意向治療基礎(chǔ)上行首次移植的生存率相近,。盡管如此,，許多肝切除后復(fù)發(fā)的患者可能并不符合移植要求5，而且補(bǔ)救性肝移植已被證明是預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的強(qiáng)有力指標(biāo),，預(yù)測(cè)效果甚至比血清AFP和微血管轉(zhuǎn)移更好,。6對(duì)肝切除標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)和生物標(biāo)志物檢測(cè)，有可能為臨床決策提供有價(jià)值的信息,，從而在復(fù)發(fā)前更早地行補(bǔ)救性移植或是在復(fù)發(fā)后決定不進(jìn)行移植,。
新輔助化放療序貫肝移植可治療不可切除性肝門部膽管癌
肝門部膽管癌是第二大常見的原發(fā)性肝癌。大部分患者出現(xiàn)局部晚期癌癥且無(wú)法行根治性切除術(shù),，即使有可能切除,，復(fù)發(fā)率也很高。人們最初希望通過(guò)肝移植來(lái)克服切除術(shù)的局限性,，但這一熱情很快被患者的不良預(yù)后澆滅了,。因此，直到有報(bào)道稱在肝移植前進(jìn)行新輔助放化療方案得到令人鼓舞的成果之前,，肝門部膽管癌一直被認(rèn)為是肝移植的禁忌癥,。自2009年7月以來(lái)，聯(lián)合器官共享網(wǎng)絡(luò)/器官獲取與移植網(wǎng)絡(luò)（UNOS/OPTN）批準(zhǔn)為那些完成新輔助放化療方案的患者實(shí)行終末期肝病模型（MELD）例外評(píng)分,。7MELD例外評(píng)分被人為地設(shè)定至等同于當(dāng)前的HCC指定分?jǐn)?shù),，表示每3個(gè)月候補(bǔ)名單的預(yù)計(jì)死亡率上升10%。
美國(guó)的一項(xiàng)多中心研究證明,，對(duì)于不可切除性的肝門部膽管癌患者而言,，在肝移植前進(jìn)行新輔助放化療是有效的，這為這些患者通過(guò)指定MELD例外評(píng)分而獲得器官分配優(yōu)先權(quán)提供了依據(jù),。7在287例患者中,，71例（25%）在4.6個(gè)月（中位值）后退出；每3個(gè)月的平均退出率為11.5%,，這支持了當(dāng)前的UNOS/OPTN政策——MELD例外評(píng)分,。
在214例完成新輔助治療后進(jìn)行肝移植的患者中,，五年無(wú)病生存率達(dá)65%，與其他惡性或良性肝病的預(yù)后相當(dāng),。7 UNOS/OPTN的MELD例外標(biāo)準(zhǔn)（腫瘤大小>3 cm,，移植時(shí)腫瘤轉(zhuǎn)移或直接腹膜腔內(nèi)腫瘤活檢）是唯一具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的預(yù)后預(yù)測(cè)因子（HR 2.98）。那些符合標(biāo)準(zhǔn)的患者五年無(wú)病存活率為72%,。7這項(xiàng)研究是新輔助療法針對(duì)肝門部膽管癌療效的最佳現(xiàn)有證據(jù),，也支持了接收并優(yōu)先安排這些患者行肝移植術(shù)的做法。由于這一疾病的稀有性及出于倫理考慮,，幾乎不可能安排肝門部膽管癌患者進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn),。
活體肝移植或可克服尸源供體器官短缺問(wèn)題
研究人員仍在繼續(xù)努力改善預(yù)后并使更多罹患肝癌的患者能從肝移植中獲益，與此同時(shí),，由于肝移植是一場(chǎng)零和博弈（一名患者獲得肝移植意味著另一名患者死亡）,，尸源供體器官的短缺問(wèn)題也變得更加嚴(yán)重?；铙w肝移植（LDLT）可以提供無(wú)限的肝移植體,，并且使肝移植轉(zhuǎn)變?yōu)榉橇愫筒┺摹Ｔ缙谶M(jìn)行LDLT可以避免因腫瘤進(jìn)展或新輔助療法并發(fā)癥所致肝功能衰竭而中途退出,。在那些因肝門部膽管癌而進(jìn)行新輔助治療的患者中,，29%的供體肝來(lái)源于活體供者，7這比美國(guó)LDLT的總體比例（5%）高出許多,。8
亞洲的兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),，捐贈(zèng)左肝比捐贈(zèng)右肝更加安全，而且成年受體能夠達(dá)到極好的臨床結(jié)果,。9,10當(dāng)所需移植物的最小尺寸每減少5%（可能通過(guò)改進(jìn)手術(shù)技巧,、應(yīng)用門靜脈血流調(diào)制和改進(jìn)手術(shù)后護(hù)理以避免小肝綜合征來(lái)實(shí)現(xiàn)），左肝移植的數(shù)量就可以增加一倍,，9同時(shí)也降低捐獻(xiàn)者的風(fēng)險(xiǎn),。
通過(guò)改進(jìn)患者選擇以及革新新輔助治療，肝癌肝移植的預(yù)后日益改善,。供體安全性的提高和肝左葉LDLT的廣泛應(yīng)用,，這二者或許能使更多的患者從移植中獲益。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/nrgastro.2012.257
PMC:
PMID:
Liver transplantation in 2012: Transplantation for liver cancer—more with better results
Chung-Mau Lo
The year 2012 marks half a century since the historic first attempt of human liver transplantation by Thomas Starzl in 1963. Liver transplantation has since evolved from an experimental procedure used as a last resort to a highly successful, life-saving procedure with 1-year and 5-year survival rates that exceed 85% and 70%, respectively.
