Broad研究所治療科學(xué)中心宣布推出它的癌癥治療反應(yīng)門戶網(wǎng)站（Cancer Therapeutics Response Portal ,CTRP,，http://www.broadinstitute.org/ctrp/)——這一重要的資源將推動(dòng)發(fā)現(xiàn)與患者群體相匹配的潛在癌癥藥物,，使患者最大可能從中受益,。這一門戶網(wǎng)站涵蓋了70,000個(gè)癌細(xì)胞系化合物敏感性和遺傳或譜系特征之間的聯(lián)系,，將作為一個(gè)公共資源供世界各地的研究人員所用,。研究人員可利用這一數(shù)據(jù)集來尋找不同癌癥類型可供利用的治療脆弱點(diǎn),。
Broad治療科學(xué)中心主任,、Broad研究所核心成員Stuart Schreiber說：“治療科學(xué)中心的一個(gè)主要目標(biāo)就是革新治療發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)科學(xué),。我們將這一門戶網(wǎng)站視作是一個(gè)假說生成資源,，它將加速發(fā)現(xiàn)靶向不同癌癥亞型的新型小分子療法。”
在發(fā)表于《細(xì)胞》（Cell）雜志上的新研究論文中,，Schreiber和Broad研究所的同事對(duì)這一門戶網(wǎng)站進(jìn)行了描述,，指出其中包含的信息是通過測(cè)量240種癌細(xì)胞系對(duì)于超過350種靶向細(xì)胞回路不同節(jié)點(diǎn)的化合物的反應(yīng)而獲得。這些細(xì)胞系來自許多不同種類的腫瘤,，另一項(xiàng)稱作為癌細(xì)胞系百科全書（Cancer Cell Line Encyclopedia,，CCLE）的互補(bǔ)研究已經(jīng)確定了這些細(xì)胞系的基因組特征。在美國國家癌癥研究所癌癥靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和開發(fā)（CTD2）項(xiàng)目的支持下,，CTRP充分利用了CCLE的公共數(shù)據(jù),，其中包含了有關(guān)每個(gè)癌細(xì)胞系突變、基因表達(dá)和其他基因組改變的信息,。
Schreiber說：“CTRP和CCLE兩個(gè)項(xiàng)目顯著不同但又極好地互補(bǔ),。兩者都是處于早期發(fā)展階段。隨著每個(gè)資源中數(shù)據(jù)的數(shù)量和多樣性不斷地增長，我們預(yù)計(jì)匹配患者與潛在有效藥物的能力將會(huì)大大地提高,。”
Schreiber和同事們證明,，研究中的這組化合物可以用來發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞系從前未檢測(cè)到的依賴性。隨著正常細(xì)胞一步步地變?yōu)榘┘?xì)胞,，它會(huì)累積大量的促癌遺傳改變,，使得細(xì)胞能夠不受控制地分裂和存活。此外,，在癌癥形成的過程中,，其他通常在細(xì)胞中發(fā)揮無害作用的基因有可能變得對(duì)癌癥生存至關(guān)重要。通過讓細(xì)胞系暴露于不同的化合物中,，研究人員能夠揭示癌細(xì)胞生存所必需的蛋白質(zhì),，并有可能提供新的治療靶點(diǎn)。
Schreiber.說：“這些基因或許在癌癥早期階段沒有發(fā)揮內(nèi)在作用,，但隨著癌細(xì)胞形成,，它會(huì)收編一些正常的蛋白質(zhì)成為癌基因的伙伴,。這就是我們真正想要揭露的：基因自身沒有被癌癥所改變,，但卻與癌基因結(jié)合到了一起。這一門戶網(wǎng)站是揭示這些依賴性的一種好的途徑,。”
在他們的論文中,，Schreiber和同事們描述了一個(gè)如何利用CTRP來發(fā)現(xiàn)候選依賴性的例子。研究小組發(fā)現(xiàn)一種在小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)中測(cè)試的藥物navitoclax,，或許能夠尤其有效地靶向帶有CTNNB1突變的癌細(xì)胞系,。CTNNB1突變存在于一些大腸癌、肝細(xì)胞癌,、胃癌和子宮內(nèi)膜癌中,。這只是一個(gè)關(guān)于CTRP如何能夠幫助揭示有用生物標(biāo)記物的例子，利用生物標(biāo)記物可以預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)和耐藥,。除了發(fā)現(xiàn)已開發(fā)藥物的新用途,，CTRP還可用于鑒別新的治療靶點(diǎn)。
Broad 研究所治療科學(xué)中心執(zhí)行主任Aly Shamji 說：“研究中的這組化合物中包含有35個(gè)FDA批準(zhǔn)的藥物和55個(gè)臨床候選藥物,。確定這些化合物與譜系或遺傳特征之間的聯(lián)系,，例如navitoclax與CTNNB1突變，提供了一些可很快在臨床上進(jìn)行探索的新假說,。”
Broad研究所團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)用新的數(shù)據(jù)填充CTRP,，擴(kuò)大這一資源，包括在更大量癌細(xì)胞系上解析化合物或化合物組合,。
Broad 研究所化學(xué)生物學(xué)項(xiàng)目計(jì)算機(jī)化學(xué)生物學(xué)研究主任Paul Clemons 說：“我們正在收集新的小分子敏感數(shù)據(jù),，擴(kuò)大聯(lián)系的數(shù)量。我們也在開發(fā)其他的方法來分析數(shù)據(jù)并使之可視化，例如開發(fā)一些方法將小分子敏感性與細(xì)胞組合特征聯(lián)系起來,。”(生物谷Bioon.com)
Cell doi.org/10.1016/j.cell.2013.08.003
An Interactive Resource to Identify Cancer Genetic and Lineage Dependencies Targeted by Small Molecules
Amrita Basu, Nicole E. Bodycombe, Jaime H. Cheah, Edmund V. Price, Ke Liu, Giannina I. Schaefer, Richard Y. Ebright, Michelle L. Stewart, Daisuke Ito, Stephanie Wang, Abigail L. Bracha, Ted Liefeld, Mathias Wawer, Joshua C. Gilbert1, Andrew J. Wilson, Nicolas Stransky, Gregory V. Kryukov, Vlado Dancik, Jordi Barretina, Levi A. Garraway, C. Suk-Yee Hon, Benito Munoz, Joshua A. Bittker, Brent R. Stockwell, Dineo Khabele, Andrew M. Stern, Paul A. Clemons, Alykhan F. Shamji, Stuart L. Schreiber
Highlights
1 A therapeutics resource identifies cancer genotype-compound sensitivity relationships
2 enetic features of cancer cell lines correlate with their response to compounds
3 The resource controls for possible confounding factors of genomic cell-line profiling
4 Results suggest a strategy for treating cancers with mutations in β-catenin
