兩項(xiàng)最近的研究表明，新陳代謝基因異檸檬酸脫氫酶2（IDH2）中的突變能夠?qū)е掳籽『腿饬鲈谏矬w內(nèi)的發(fā)育,。IDH1或IDH2中的單等位基因點(diǎn)突變已經(jīng)被認(rèn)為與各種各樣的癌癥類(lèi)型有關(guān),，這意味著這些突變可能是腫瘤發(fā)生的驅(qū)動(dòng)因子，然而,，IDH的研究一直受到缺乏體內(nèi)模型的困擾。
IDH酶通常將異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸鹽（αKG）,。然而,，與癌癥相關(guān)的IDH突變產(chǎn)生了一種酶，能夠?qū)?alpha;KG轉(zhuǎn)化為2-羥戊二酸（2HG）,。2HG能夠競(jìng)爭(zhēng)性地抑制αKG的靶點(diǎn),，后者具有DNA和組蛋白脫甲基酶活性。因此,，2HG產(chǎn)物導(dǎo)致了基因表達(dá)中的變化,，這些變化之前被報(bào)告能夠?qū)е率軗p的分化。
Lu和同事在肉瘤中調(diào)查了IDH2突變,，這些肉瘤是間質(zhì)腫瘤,，具有較差的分化能力并經(jīng)常含有變異的IDH2。作者使用了表達(dá)了IDH2突變形式的非轉(zhuǎn)化多能10T小鼠細(xì)胞,，并且他們觀察到細(xì)胞未能分化為間質(zhì)世系,，并且這一失敗與高水平的2HG聯(lián)系在一起。此外,，用一種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑對(duì)表達(dá)IDH2突變蛋白質(zhì)的細(xì)胞的治療修復(fù)了細(xì)胞在功能上分化為成熟細(xì)胞類(lèi)型的能力,。將表達(dá)IDH2突變的10T細(xì)胞經(jīng)皮下注射進(jìn)入小鼠導(dǎo)致了肉瘤生長(zhǎng)的顯著增長(zhǎng)，然而在被注射了表達(dá)野生型IDH2細(xì)胞或僅是載體的小鼠中卻并沒(méi)有發(fā)展出肉瘤,。此外,，在沒(méi)有探測(cè)到成熟細(xì)胞標(biāo)記表達(dá)的情況下，腫瘤很難分化,，這模仿了人類(lèi)肉瘤的免疫組織化學(xué)特性,。肉瘤同時(shí)還具有增加的2HG水平，就像在細(xì)胞培養(yǎng)研究中看到的那樣,。
在另一項(xiàng)研究中,，Chen和同事描述了一個(gè)新的源自急性髓性白血?。ˋML）的IDH2突變小鼠模型，并且他們利用這一模型測(cè)試了可能的治療方法,。作者調(diào)查了是否IDH2突變能夠與另兩個(gè)已知的AML-關(guān)聯(lián)基因（Flt3和Nras）合作,。攜帶Flt3突變的小鼠發(fā)展出了慢性粒單核細(xì)胞白血病，這是白血病的一種更溫和的形式,，它并不能發(fā)展成為AML,，而攜帶了Nras突變的小鼠卻發(fā)展出了一種骨髓增生性疾病。造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPCs）在Flt3-或Nras-突變的小鼠中被隔離,，并且被含有人類(lèi)突變IDH2載體或?qū)φ蛰d體所轉(zhuǎn)化,。被移植了含有突變IDH2及Nras，或突變IDH2及Flt3的HSPC的小鼠發(fā)展出了侵略性的AML,。這些小鼠具有增強(qiáng)的白血病細(xì)胞的增殖,，并且這些白血病細(xì)胞僅僅表達(dá)了祖標(biāo)記，這意味著這些細(xì)胞未能分化,，模仿人體中的AML,。在Lu的研究中也觀測(cè)到類(lèi)似的結(jié)果，這些細(xì)胞表現(xiàn)出了高水平的2HG并改變了DNA甲基化,。此外,，當(dāng)源自具有來(lái)自于IDH2的AML的小鼠的白血病細(xì)胞用一種針對(duì)IDH2突變（AGI-6780）的小分子抑制劑進(jìn)行處理后，在生物體內(nèi),，AML細(xì)胞便停止了增生和分化,。這論證了突變IDH2是腫瘤繼續(xù)保持所必須的。作者同時(shí)指出,，在有機(jī)體中,，具有源自IDH2的AML的小鼠對(duì)一種溴結(jié)構(gòu)域蛋白包含蛋白4（BRD4）抑制劑的處理作出了響應(yīng)，這是另一種與AML相關(guān)治療靶點(diǎn),，從而提供了瞄準(zhǔn)具有IDH2突變的白血病的一個(gè)潛在的新途徑,。
總的來(lái)看，這些研究證實(shí)了在生物體內(nèi),，IDH2突變導(dǎo)致了分化抑制,，并在不同的腫瘤背景下改變了DNA甲基化和過(guò)度增殖。此外,，他們證實(shí)了這樣一種推測(cè),，即IDH2是腫瘤維持所必須的，而非簡(jiǎn)單的腫瘤萌生,，同時(shí)他們還提供了模型,，用于調(diào)查源自IDH2的腫瘤的可能療法。（生物谷Bioon.com）
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Nature doi:10.1038/nrc3619
IDH2 drives cancer in vivo
Isabel Lokody
Two recent studies show that mutations in the metabolic gene isocitrate dehydrogenase 2 (IDH2) can drive the development of leukaemia and sarcoma in vivo. Monoallelic point mutations in IDH1 or IDH2 have been associated with various cancer types， which suggests that these mutations may be drivers of tumorigenesis,； however,， the study of IDHs has been hindered by…
