生物谷題記：2005年是中國生命科學(xué)大豐收的一年,，繼中科院神經(jīng)所有兩篇國際頂級雜志Cell文章后,，北京中科院生物物理所饒子和院士剛剛一篇Cell雜志文章發(fā)表,。從過去20年間沒有一篇Cell文章,，到2005年至少有三篇,，這突出顯示了中國的生命科學(xué)國際影響力和地位正在迅速上升,。
中國科學(xué)院生物物理研究所所長,、清華大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)研究院副院長饒子和院士領(lǐng)導(dǎo)的“清華大學(xué)—中科院生物物理研究所結(jié)構(gòu)生物學(xué)聯(lián)合研究小組”,，經(jīng)過3年努力，率先在世界上解析了線粒體膜蛋白復(fù)合物II的精細(xì)結(jié)構(gòu),，填補(bǔ)了線粒體結(jié)構(gòu)生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域的空白,，成為線粒體呼吸鏈研究領(lǐng)域的一個新的里程碑。這一結(jié)構(gòu)的解析,，為研究人類很多與線粒體相關(guān)的疑難疾病提供了真實(shí)可用的模型,。
線粒體是細(xì)胞內(nèi)的“動力工廠”,，普遍存在于真核細(xì)胞中。它的功能是通過氧化磷酸化進(jìn)行能量轉(zhuǎn)換,，為細(xì)胞活動提供能量,。其中，氧化過程由線粒體內(nèi)膜上的四個呼吸鏈膜蛋白復(fù)合物（簡稱復(fù)合物I,、II,、III、和IV）來完成,。結(jié)構(gòu)決定功能,，四個膜蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)怎樣？雖然膜蛋白的結(jié)構(gòu)解析難度較高,，但從上世紀(jì)90年代以來這一直是生物學(xué)研究的熱點(diǎn),。迄今，美國,、日本的科學(xué)家分別解析了線粒體膜蛋白復(fù)合物III和復(fù)合物IV的晶體結(jié)構(gòu),，而復(fù)合物I、II的精細(xì)結(jié)構(gòu)是什么樣卻一直是個謎,。
在饒子和的領(lǐng)導(dǎo)下,，清華大學(xué)、中科院的科學(xué)家從3年前就開始嘗試用新辦法解析線粒體膜蛋白復(fù)合物II的精細(xì)結(jié)構(gòu),?？茖W(xué)家嘗試?yán)秘i心作為原材料來提取這一膜蛋白復(fù)合物，在“闖”過晶體質(zhì)量優(yōu)化,、相位解析,、電子密度圖解釋等數(shù)“關(guān)”后，終于完成了這一由4種不同蛋白質(zhì)組成的膜蛋白復(fù)合體的精細(xì)結(jié)構(gòu)測定,。線粒體復(fù)合物II因此成為世界上為數(shù)不多獲得結(jié)構(gòu)的膜蛋白“家族”中的一員,，標(biāo)志著我國結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究跨入世界先進(jìn)行列。
電腦里,，不斷轉(zhuǎn)動的復(fù)合體II三維結(jié)構(gòu),，猶如一束盛開的鮮花?？茖W(xué)家進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)復(fù)合物II是一個穿膜蛋白復(fù)合物,，從而糾正了教科書中認(rèn)為“復(fù)合物II是一個外周膜蛋白”的傳統(tǒng)認(rèn)識。
人類有很多疾病諸如嗜鉻細(xì)胞瘤,、副神經(jīng)節(jié)瘤和李氏癥等均與線粒體復(fù)合物II相關(guān),。專家認(rèn)為，其結(jié)構(gòu)的解析為研究相關(guān)線粒體疾病提供了真實(shí)可用的模型,。
三年前,，在饒子和院士的帶領(lǐng)下,，“清華大學(xué)—中科院生物物理研究所結(jié)構(gòu)生物學(xué)聯(lián)合研究小組”在生物物理所科學(xué)家多年的工作基礎(chǔ)上，開始嘗試?yán)没蛐蛄信c人類非常相近的豬心作為原材料來提取這一膜蛋白復(fù)合物,，并嘗試晶體的培養(yǎng),，歷經(jīng)晶體生長條件摸索、晶體質(zhì)量優(yōu)化,、高分辨率數(shù)據(jù)收集,、相位解析、電子密度圖解釋以及結(jié)構(gòu)修正等難關(guān),，最終完成了這一由四種不同蛋白質(zhì)組成的復(fù)雜的膜蛋白復(fù)合體的精細(xì)結(jié)構(gòu)的測定,。復(fù)合物II由兩個親水蛋白,，即黃素蛋白（622個氨基酸）和鐵硫蛋白（252個氨基酸）,，和兩個穿膜蛋白—大細(xì)胞色素結(jié)合蛋白（140個氨基酸）和小細(xì)胞色素結(jié)合蛋白（103個氨基酸）構(gòu)成，其中跨膜部分一共有6個穿膜螺旋,。研究還發(fā)現(xiàn)在該復(fù)合物尾部分布了5個帶電的氨基酸和2個極性的氨基酸,，由此確定了復(fù)合物II是一個跨膜蛋白復(fù)合物，從而發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了這是一個“穿膜蛋白復(fù)合物”,，而不是傳統(tǒng)教科書描述的“外周膜蛋白”,。此外，該結(jié)構(gòu)的解析進(jìn)一步印證了電子傳遞體的氧化還原電位,，是受其周圍的氨基酸環(huán)境調(diào)制的,。
該研究組在其與抑制劑結(jié)合的復(fù)合體三維結(jié)構(gòu)中，還發(fā)現(xiàn)了兩個2—噻吩甲酰三氟丙酮的結(jié)合位點(diǎn),，一個位于跨膜區(qū)靠近線粒體基質(zhì)一端,，另一個位于跨膜區(qū)靠近線粒體膜間隙一端，這意味著復(fù)合物II有兩個醌的結(jié)合位點(diǎn),，這個全新的發(fā)現(xiàn)將改變?nèi)藗儗﹄娮釉趶?fù)合物II中的傳遞,，以及泛醌在復(fù)合物II、III的轉(zhuǎn)移的傳統(tǒng)認(rèn)識,。
人類有很多疾病諸如嗜鉻細(xì)胞瘤,、副神經(jīng)節(jié)瘤和李氏癥等均與線粒體復(fù)合物II的翻譯提前中止或氨基酸突變相關(guān)，這些疾病多表現(xiàn)為氧自由基引起的神經(jīng)性紊亂,，而氧自由基的產(chǎn)生與電子在線粒體復(fù)合物II中傳遞中的泄漏有關(guān),。通過線粒體復(fù)合物II的結(jié)構(gòu)，該研究組對已知的與人類疾病相關(guān)的該復(fù)合物的突變位點(diǎn)進(jìn)行了精確定位,，發(fā)現(xiàn)這些突變位點(diǎn)均位于電子傳遞體或醌結(jié)合位點(diǎn)的周圍,，它們的突變或影響了電子傳遞體的結(jié)合，或影響了醌的結(jié)合,，從而導(dǎo)致電子傳遞的中斷,，逃逸到線粒體基質(zhì)中或線粒體內(nèi)膜中,，產(chǎn)生大量氧自由基進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤。專家認(rèn)為,，這一發(fā)現(xiàn)為研究與人類線粒體相關(guān)疾病展示了意義重大的前景,。
膜蛋白的純化和晶體培養(yǎng)，一直是國際蛋白質(zhì)晶體學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn),，線粒體膜蛋白復(fù)合物II是世界上獲得的為數(shù)不多的膜蛋白結(jié)構(gòu)中的一員,，也是我國繼去年中科院生物物理所獲得的捕光蛋白復(fù)合物II之后的第二個膜蛋白結(jié)構(gòu)，這標(biāo)志著我國的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究已經(jīng)跨入世界先進(jìn)行列,。
饒子和院士在此間接受記者采訪時表示,，取得這一成果證明了多年來我國重視基礎(chǔ)研究的戰(zhàn)略措施是非常奏效的，基礎(chǔ)研究的突破需要國家給予穩(wěn)定的政策支持,，否則無人敢在科研上冒風(fēng)險,，以至主動挑戰(zhàn)難題。他把這次成功比喻為我國基礎(chǔ)研究的一只“報春鳥”,，希望這將預(yù)示著一個良好的開端,。
同時，生物谷網(wǎng)站的專家還認(rèn)為,，饒子和院士的重大成果,，不僅體現(xiàn)在我國在結(jié)構(gòu)生物學(xué)上的重大突破，實(shí)際上也瞻顯了這幾年國際社會一個重大的動向-----蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的研究與藥物設(shè)計,。隨著人類基因組計劃的深入,，現(xiàn)在科學(xué)家的眼光更多地集中于功能性蛋白質(zhì)組上，而蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)則是功能性蛋白質(zhì)組研究中重要一個環(huán)節(jié),。人類在1959年解開第一個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)時用了整整22年的時間,。2002年，中國科學(xué)院在不到3個月的時間中解析出SARS病毒蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu),。而今天,，在不到1年的時間里，由英國和加拿大科學(xué)家組成的一個研究小組解開了與疾病相關(guān)的50個復(fù)雜人類蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu),。美國蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)計劃的研究人員約翰·諾若爾說：“在確定人類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上每前進(jìn)一步都非常困難,，在不足1年的時間里解開50個蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)真是令人驚嘆!” 。自從1959年第一個蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)被確定以來,，大約有12000個蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)被確定,，并被輸入蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫。現(xiàn)在全球各大制藥廠都積極從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)角度開展藥物設(shè)計工作,，基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究產(chǎn)生的藥物越來越多,，全球協(xié)作化研究和數(shù)據(jù)庫研究給高通量的研究和大規(guī)模篩選帶來可靠的依據(jù)，有理由相信在未來幾年內(nèi)，這一領(lǐng)域會有更新的突破和進(jìn)展,。
饒子和院士這一研究成果,，使人類有希望設(shè)計出相關(guān)的藥物來調(diào)控線粒體的功能，也為研究線粒體相關(guān)的疾病,，如嗜鉻細(xì)胞瘤,、副神經(jīng)節(jié)瘤和李氏癥等提供重要依據(jù)，為解開這類疑難性疾病帶來新的曙光,。
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線粒體的結(jié)構(gòu)與功能教程
線粒體與葉綠體的蛋白質(zhì)定向轉(zhuǎn)運(yùn)
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