生物谷題記：2005年是中國生命科學大豐收的一年,，繼中科院神經(jīng)所有兩篇國際頂級雜志Cell文章后,，北京中科院生物物理所饒子和院士剛剛一篇Cell雜志文章發(fā)表。從過去20年間沒有一篇Cell文章,，到2005年至少有三篇,，這突出顯示了中國的生命科學國際影響力和地位正在迅速上升。
中國科學院生物物理研究所所長,、清華大學生命科學與醫(yī)學研究院副院長饒子和院士領導的“清華大學—中科院生物物理研究所結(jié)構(gòu)生物學聯(lián)合研究小組”,，經(jīng)過3年努力，率先在世界上解析了線粒體膜蛋白復合物II的精細結(jié)構(gòu),，填補了線粒體結(jié)構(gòu)生物學和細胞生物學領域的空白,，成為線粒體呼吸鏈研究領域的一個新的里程碑。這一結(jié)構(gòu)的解析,，為研究人類很多與線粒體相關的疑難疾病提供了真實可用的模型,。
線粒體是細胞內(nèi)的“動力工廠”，普遍存在于真核細胞中,。它的功能是通過氧化磷酸化進行能量轉(zhuǎn)換,，為細胞活動提供能量。其中,，氧化過程由線粒體內(nèi)膜上的四個呼吸鏈膜蛋白復合物（簡稱復合物I、II,、III,、和IV）來完成。結(jié)構(gòu)決定功能,，四個膜蛋白復合物的三維結(jié)構(gòu)怎樣,？雖然膜蛋白的結(jié)構(gòu)解析難度較高，但從上世紀90年代以來這一直是生物學研究的熱點,。迄今,，美國、日本的科學家分別解析了線粒體膜蛋白復合物III和復合物IV的晶體結(jié)構(gòu),，而復合物I,、II的精細結(jié)構(gòu)是什么樣卻一直是個謎。
在饒子和的領導下，清華大學,、中科院的科學家從3年前就開始嘗試用新辦法解析線粒體膜蛋白復合物II的精細結(jié)構(gòu),。科學家嘗試利用豬心作為原材料來提取這一膜蛋白復合物,，在“闖”過晶體質(zhì)量優(yōu)化,、相位解析、電子密度圖解釋等數(shù)“關”后,，終于完成了這一由4種不同蛋白質(zhì)組成的膜蛋白復合體的精細結(jié)構(gòu)測定,。線粒體復合物II因此成為世界上為數(shù)不多獲得結(jié)構(gòu)的膜蛋白“家族”中的一員，標志著我國結(jié)構(gòu)生物學研究跨入世界先進行列,。
電腦里,，不斷轉(zhuǎn)動的復合體II三維結(jié)構(gòu)，猶如一束盛開的鮮花,?？茖W家進一步研究發(fā)現(xiàn)復合物II是一個穿膜蛋白復合物，從而糾正了教科書中認為“復合物II是一個外周膜蛋白”的傳統(tǒng)認識,。
人類有很多疾病諸如嗜鉻細胞瘤,、副神經(jīng)節(jié)瘤和李氏癥等均與線粒體復合物II相關。專家認為,，其結(jié)構(gòu)的解析為研究相關線粒體疾病提供了真實可用的模型,。
三年前，在饒子和院士的帶領下,，“清華大學—中科院生物物理研究所結(jié)構(gòu)生物學聯(lián)合研究小組”在生物物理所科學家多年的工作基礎上,，開始嘗試利用基因序列與人類非常相近的豬心作為原材料來提取這一膜蛋白復合物，并嘗試晶體的培養(yǎng),，歷經(jīng)晶體生長條件摸索,、晶體質(zhì)量優(yōu)化、高分辨率數(shù)據(jù)收集,、相位解析,、電子密度圖解釋以及結(jié)構(gòu)修正等難關，最終完成了這一由四種不同蛋白質(zhì)組成的復雜的膜蛋白復合體的精細結(jié)構(gòu)的測定,。復合物II由兩個親水蛋白,，即黃素蛋白（622個氨基酸）和鐵硫蛋白（252個氨基酸），和兩個穿膜蛋白—大細胞色素結(jié)合蛋白（140個氨基酸）和小細胞色素結(jié)合蛋白（103個氨基酸）構(gòu)成,，其中跨膜部分一共有6個穿膜螺旋,。研究還發(fā)現(xiàn)在該復合物尾部分布了5個帶電的氨基酸和2個極性的氨基酸，由此確定了復合物II是一個跨膜蛋白復合物,，從而發(fā)現(xiàn)并證實了這是一個“穿膜蛋白復合物”,，而不是傳統(tǒng)教科書描述的“外周膜蛋白”,。此外，該結(jié)構(gòu)的解析進一步印證了電子傳遞體的氧化還原電位,，是受其周圍的氨基酸環(huán)境調(diào)制的,。
該研究組在其與抑制劑結(jié)合的復合體三維結(jié)構(gòu)中，還發(fā)現(xiàn)了兩個2—噻吩甲酰三氟丙酮的結(jié)合位點,，一個位于跨膜區(qū)靠近線粒體基質(zhì)一端,，另一個位于跨膜區(qū)靠近線粒體膜間隙一端，這意味著復合物II有兩個醌的結(jié)合位點,，這個全新的發(fā)現(xiàn)將改變?nèi)藗儗﹄娮釉趶秃衔颕I中的傳遞,，以及泛醌在復合物II、III的轉(zhuǎn)移的傳統(tǒng)認識,。
人類有很多疾病諸如嗜鉻細胞瘤,、副神經(jīng)節(jié)瘤和李氏癥等均與線粒體復合物II的翻譯提前中止或氨基酸突變相關，這些疾病多表現(xiàn)為氧自由基引起的神經(jīng)性紊亂,，而氧自由基的產(chǎn)生與電子在線粒體復合物II中傳遞中的泄漏有關,。通過線粒體復合物II的結(jié)構(gòu)，該研究組對已知的與人類疾病相關的該復合物的突變位點進行了精確定位,，發(fā)現(xiàn)這些突變位點均位于電子傳遞體或醌結(jié)合位點的周圍,，它們的突變或影響了電子傳遞體的結(jié)合，或影響了醌的結(jié)合,，從而導致電子傳遞的中斷,，逃逸到線粒體基質(zhì)中或線粒體內(nèi)膜中，產(chǎn)生大量氧自由基進而導致腫瘤,。專家認為,，這一發(fā)現(xiàn)為研究與人類線粒體相關疾病展示了意義重大的前景。
膜蛋白的純化和晶體培養(yǎng),，一直是國際蛋白質(zhì)晶體學研究領域的熱點,，線粒體膜蛋白復合物II是世界上獲得的為數(shù)不多的膜蛋白結(jié)構(gòu)中的一員，也是我國繼去年中科院生物物理所獲得的捕光蛋白復合物II之后的第二個膜蛋白結(jié)構(gòu),，這標志著我國的結(jié)構(gòu)生物學研究已經(jīng)跨入世界先進行列,。
饒子和院士在此間接受記者采訪時表示，取得這一成果證明了多年來我國重視基礎研究的戰(zhàn)略措施是非常奏效的,，基礎研究的突破需要國家給予穩(wěn)定的政策支持，否則無人敢在科研上冒風險,，以至主動挑戰(zhàn)難題,。他把這次成功比喻為我國基礎研究的一只“報春鳥”，希望這將預示著一個良好的開端,。
同時,，生物谷網(wǎng)站的專家還認為,，饒子和院士的重大成果，不僅體現(xiàn)在我國在結(jié)構(gòu)生物學上的重大突破,，實際上也瞻顯了這幾年國際社會一個重大的動向-----蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的研究與藥物設計,。隨著人類基因組計劃的深入，現(xiàn)在科學家的眼光更多地集中于功能性蛋白質(zhì)組上,，而蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)則是功能性蛋白質(zhì)組研究中重要一個環(huán)節(jié),。人類在1959年解開第一個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)時用了整整22年的時間。2002年,，中國科學院在不到3個月的時間中解析出SARS病毒蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu),。而今天，在不到1年的時間里,，由英國和加拿大科學家組成的一個研究小組解開了與疾病相關的50個復雜人類蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu),。美國蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)計劃的研究人員約翰·諾若爾說：“在確定人類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上每前進一步都非常困難，在不足1年的時間里解開50個蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)真是令人驚嘆!” ,。自從1959年第一個蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)被確定以來,，大約有12000個蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)被確定，并被輸入蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫?，F(xiàn)在全球各大制藥廠都積極從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)角度開展藥物設計工作,，基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究產(chǎn)生的藥物越來越多，全球協(xié)作化研究和數(shù)據(jù)庫研究給高通量的研究和大規(guī)模篩選帶來可靠的依據(jù),，有理由相信在未來幾年內(nèi),，這一領域會有更新的突破和進展。
饒子和院士這一研究成果,，使人類有希望設計出相關的藥物來調(diào)控線粒體的功能,，也為研究線粒體相關的疾病，如嗜鉻細胞瘤,、副神經(jīng)節(jié)瘤和李氏癥等提供重要依據(jù)，為解開這類疑難性疾病帶來新的曙光,。
有關線粒體的結(jié)構(gòu)與功能的傳統(tǒng)教程 (詳細見：細胞生物學教程）
線粒體的結(jié)構(gòu)與功能教程
線粒體與葉綠體的蛋白質(zhì)定向轉(zhuǎn)運
線粒體的功能與細胞功能研究
