全世界大約有10億人在喝酒后會(huì)出現(xiàn)臉紅,、惡心和心跳加速等現(xiàn)象,，這是因?yàn)樗麄償y帶可造成體內(nèi)酒精代謝酶——乙醛脫氫酶2（ALDH2）惰性的變異基因。最近,，美國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)了一種可以修復(fù)這種有缺陷的酒精代謝酶的試驗(yàn)性化合物,。該發(fā)現(xiàn)不僅會(huì)給那些平時(shí)無(wú)法飲酒的人帶來(lái)小飲怡情之樂(lè),，也有望大大減少與該種酶缺陷有關(guān)的健康問(wèn)題。相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然·結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》網(wǎng)絡(luò)版上,。
當(dāng)酒精進(jìn)入人體后,，首先會(huì)被代謝成一種可引起DNA損傷的有毒化學(xué)物質(zhì)——乙醛，隨后通過(guò)ALDH2乙醛被分解為一種無(wú)毒的代謝物——乙酸,。如果ALDH2有缺陷,，不僅會(huì)使飲酒變得十分痛苦，而且還可能導(dǎo)致癌癥發(fā)病率的上升,。同時(shí),，ALDH2惰性還會(huì)降低治療心絞痛常用藥物硝酸甘油的效能。
最近,，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院下屬的全國(guó)酒精濫用與酒精中毒研究所（NIAAA）的人員發(fā)現(xiàn),，一種名為Alda-1的試驗(yàn)性化合物分子,，可有效激活有缺陷的ALDH2,。研究人員通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)，對(duì)Alda-1與有缺陷的ALDH2之間的交互作用情況進(jìn)行了檢測(cè),。他們發(fā)現(xiàn)正常的,、活躍的ALDH2都有一個(gè)催化通道，乙醛會(huì)在此通道中代謝,，但在有缺陷的ALDH2中,，這個(gè)通道不能正常工作。而Alda-1會(huì)與有缺陷的ALDH2綁定,，有效重啟該催化通道,，從而使這種酶能夠正常代謝乙醛。
研究人員認(rèn)為,，這一發(fā)現(xiàn)將對(duì)大眾健康產(chǎn)生廣泛影響,。該研究論文的主要作者、美國(guó)印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子生物學(xué)教授托馬斯·赫爾利博士指出,，Alda-1與ALDH2之間的綁定方式,，使研究人員能夠更有效地觀察活化劑與排毒酶的抑制因子之間的關(guān)系，這有助于對(duì)Alda-1進(jìn)行修正,，提高其效能,；同時(shí)，這也有助于設(shè)計(jì)出一種新的類似物,，以便選擇性地影響那些通過(guò)乙醛脫氫酶解毒的其他分子的新陳代謝機(jī)制,。（生物谷Bioon.com）
飲酒與健康：
JCBFM：飲酒6分鐘后酒精即“上頭”
PNAS：酒精易感性的遺傳聯(lián)系
Alcohol：酒精具有免疫調(diào)節(jié)作用
PNAS：揭示酒精損傷胎兒的路徑
Cell：抗癌藥物可能也可用于治療酒精中毒
Am.J.Med：中年人適量飲酒可預(yù)防心血管疾病
PNAS：酒精使青春期變得更加瘋狂
BMJ：醉酒無(wú)方可解
PNAS：出生前接觸酒精可增加青春期酒量
BMC Biology：酒精依賴系基因所致
生物谷推薦原始出處：
Nature Structural & Molecular Biology 10 January 2010 | doi:10.1038/nsmb.1737
Alda-1 is an agonist and chemical chaperone for the common human aldehyde dehydrogenase 2 variant
Samantha Perez-Miller1, Hina Younus1, Ram Vanam1, Che-Hong Chen2, Daria Mochly-Rosen2 & Thomas D Hurley1
In approximately one billion people, a point mutation inactivates a key detoxifying enzyme, aldehyde dehydrogenase (ALDH2). This mitochondrial enzyme metabolizes toxic biogenic and environmental aldehydes, including the endogenously produced 4-hydroxynonenal (4HNE) and the environmental pollutant acrolein, and also bioactivates nitroglycerin. ALDH2 is best known, however, for its role in ethanol metabolism. The accumulation of acetaldehyde following the consumption of even a single alcoholic beverage leads to the Asian alcohol-induced flushing syndrome in ALDH2*2 homozygotes. The ALDH2*2 allele is semidominant, and heterozygotic individuals show a similar but less severe phenotype. We recently identified a small molecule, Alda-1, that activates wild-type ALDH2 and restores near-wild-type activity to ALDH2*2. The structures of Alda-1 bound to ALDH2 and ALDH2*2 reveal how Alda-1 activates the wild-type enzyme and how it restores the activity of ALDH2*2 by acting as a structural chaperone.
1 Department of Biochemistry and Molecular Biology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana, USA.
2 Department of Chemical and Systems Biology, Stanford University School of Medicine, Stanford, California, USA.
