近日由斯克里普斯研究所的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組揭示了一個多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)受體的結(jié)構(gòu),，研究論文發(fā)表在11月19號的《科學(xué)》（Science）雜志上。雖然多巴胺傳遞對于正常大腦功能是必不可少的,，然而一直以來科學(xué)家們對于參與這一關(guān)鍵的神經(jīng)元相互作用的分子生物學(xué)組成仍知之甚少,。
這項研究工作是由威爾康乃爾醫(yī)學(xué)院（Weill Cornell Medical College）,、Receptos公司、國立藥物濫用研究所和哥倫比亞大學(xué)內(nèi)科與外科醫(yī)生學(xué)院的研究人員協(xié)作完成,。在新研究中,，科學(xué)家們揭示了多巴胺D3受體（D3R）的結(jié)構(gòu)。
“揭示D3R結(jié)構(gòu)將有助于我們了解多巴胺受體亞家族的獨特特性,，尤其是發(fā)現(xiàn)D2與D3的特異性,，”論文的資深作者、斯克里斯普研究所教授Raymond C. Stevens說：“這是一項史無前例的,、重要的多巴胺相關(guān)性研究,。”
“通過先進(jìn)的樣品制備技術(shù)結(jié)合晶體學(xué)技術(shù)，我們確定了人類多巴胺D3受體的結(jié)構(gòu),。D3R結(jié)構(gòu)的揭示將推動尋找靶向這一受體的新藥,。”Jean Chin博士說。Jean Chin在國立衛(wèi)生研究院（NIH）工作,，主要負(fù)責(zé)監(jiān)管Stevens的研究資金,，該研究資金主要來自美國國立研究院共同基金和蛋白結(jié)構(gòu)計劃的資助。
G蛋白偶聯(lián)受體家族
在D3R之前,，斯克里普斯研究所的科研人員已經(jīng)揭示了三個G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)的結(jié)構(gòu),。近期他們又得到了國立衛(wèi)生研究院蛋白結(jié)構(gòu)計劃超過1600萬美元的資金資助。
人類大約有1000個G蛋白偶聯(lián)受體,，這些受體的主要功能是將細(xì)胞外信號傳遞至細(xì)胞內(nèi),，從而啟動細(xì)胞反應(yīng)改變細(xì)胞活性。目前在市場上銷售的藥物一半以上都是針對這些受體的,，然而由于這些藥物無法與受體緊密結(jié)合,，有時候會引起一些副作用或是使得它們的效力低于預(yù)期,。
“我們的長遠(yuǎn)目標(biāo)是更好地了解G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，并獲得新的生物學(xué)見解,，”Stevens說：“最終我們將獲得大量G蛋白偶聯(lián)受體序列家族的結(jié)構(gòu)及生化數(shù)據(jù),，并從中獲得高質(zhì)量的樣本，從而對其他相近的家族成員進(jìn)行可靠的模擬和預(yù)測性研究,。
Stevens和同事們花費了超過17年的時間才解開第一個G蛋白偶聯(lián)受體——ß2腎上腺素能受體的結(jié)構(gòu),，這一研究成果在2007年公布于眾。由于他的研究隊伍擁有對這些受體結(jié)構(gòu)和功能研究的強(qiáng)大平臺,，近年來他們多次發(fā)表了關(guān)于幾個關(guān)鍵的G蛋白偶聯(lián)受體的研究成果,。2008年他們發(fā)現(xiàn)了與疼痛、心臟功能和呼吸相關(guān)的A2A腺甙受體的結(jié)構(gòu),。2010年10月他們又公布了對免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的CXCR4受體的研究數(shù)據(jù),。
“通過解析G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)和功能，研究人員精確地了解這些受體與它們的配體——神經(jīng)遞質(zhì),、激素,、氣味或甚至是光等相結(jié)合的機(jī)制，以及這些偶聯(lián)激活或抑制關(guān)鍵的信號途徑的機(jī)制,，”Stevens說：“新結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)將大大推動我們對G蛋白偶聯(lián)受體生物學(xué)的了解,，提高藥物發(fā)現(xiàn)的成功率。”
三年努力的成果
D3R結(jié)構(gòu)的解開是由多個領(lǐng)域的科研人員歷時三年時間共同協(xié)作研究獲得的成果,。
“D3R或許是我們解析的所有受體中結(jié)構(gòu)最不穩(wěn)定的,。我們相信存在一些我們目前尚不清楚的脂質(zhì)或其他的小分子對于這個受體產(chǎn)生了影響。現(xiàn)在我們還在繼續(xù)開展研究希望找到D3R在試管中不穩(wěn)定的原因,，”Stevens說,。
研究證實eticlopride（一種用于多巴胺受體研究的實驗化合物）可與D3R及D2R結(jié)合。由于D3R與D2R結(jié)構(gòu)非常相似,，僅存在一些非常微小的差異,，通過解析D3R的結(jié)構(gòu)研究人員構(gòu)建出了D2R的結(jié)構(gòu)模型。
“許多治療精神分裂癥的藥物都可同時與D2R和D3R結(jié)合,，但由于存在各種副作用使這些藥物的功效受到了限制,。了解受體的結(jié)構(gòu)將有助于獲得選擇性的多巴胺受體藥物，”Stevens說,。
現(xiàn)在研究人員已經(jīng)獲得了有代表性的多巴胺受體結(jié)構(gòu),，他們計劃在接下來的工作中進(jìn)一步研究其他受體亞家族例如阿片類受體或5-羥色胺受體,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦英文摘要：
Science DOI: 10.1126/science.1194396
Structures of the CXCR4 Chemokine GPCR with Small-Molecule and Cyclic Peptide Antagonists
Beili Wu1, Ellen Y. T. Chien1, Clifford D. Mol1, Gustavo Fenalti1, Wei Liu1, Vsevolod Katritch2, Ruben Abagyan2, Alexei Brooun3, Peter Wells3, F. Christopher Bi3, Damon J. Hamel2, Peter Kuhn1, Tracy M. Handel2, Vadim Cherezov1 and Raymond C. Stevens1,*
1Department of Molecular Biology, The Scripps Research Institute, 10550 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037, USA.
2Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, and San Diego Supercomputer Center, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
3Pfizer Worldwide Research and Development, 10770 Science Center Drive, San Diego, CA 92121, USA.
Chemokine receptors are critical regulators of cell migration in the context of immune surveillance, inflammation, and development. The G protein–coupled chemokine receptor CXCR4 is specifically implicated in cancer metastasis and HIV-1 infection. Here we report five independent crystal structures of CXCR4 bound to an antagonist small molecule IT1t and a cyclic peptide CVX15 at 2.5 to 3.2 angstrom resolution. All structures reveal a consistent homodimer with an interface including helices V and VI that may be involved in regulating signaling. The location and shape of the ligand-binding sites differ from other G protein–coupled receptors and are closer to the extracellular surface. These structures provide new clues about the interactions between CXCR4 and its natural ligand CXCL12, and with the HIV-1 glycoprotein gp120.
