圖片：1953年4月25日《Nature》發(fā)表沃森與克里克的論文
1953年2月28日，沃森和克里克建立了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu),，并于4月25日，在英國(guó)《自然》雜志發(fā)表了文章“核酸的分子結(jié)構(gòu)———脫氧核糖核酸的一個(gè)結(jié)構(gòu)模型”,。DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型的建立,，標(biāo)志著人類(lèi)在揭示生命遺傳奧秘方面邁出了具有里程碑意義的一步。50年后的2003年也成為全世界科學(xué)界慶祝“DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)”50周年的國(guó)際年：兩位科學(xué)家當(dāng)時(shí)所在的劍橋大學(xué)將主辦各種活動(dòng),；《自然》雜志也將在4月份專(zhuān)門(mén)發(fā)表祝賀的文章,；我國(guó)科學(xué)家也將在4月25日舉辦紀(jì)念雙螺旋結(jié)構(gòu)建立50周年的學(xué)術(shù)會(huì)議，9月份沃森還將應(yīng)邀來(lái)到中國(guó)演講……
克里克現(xiàn)在身體狀況不是很好,，在家休養(yǎng),。而沃森長(zhǎng)期游歷于各國(guó)，進(jìn)行學(xué)術(shù)交流活動(dòng),，他參與策劃了“人類(lèi)基因組計(jì)劃”,，并成為美國(guó)國(guó)家人類(lèi)基因組研究中心的第一任主任，他長(zhǎng)期擔(dān)任著名的冷泉港實(shí)驗(yàn)室的主任。在美國(guó),，“冷泉港”被譽(yù)為生命科學(xué)的圣地,，是分子生物學(xué)者們神往之處。
沃森和克里克于1953年提出的DNA分子結(jié)構(gòu)模型可以與達(dá)爾文的進(jìn)化論,、孟德?tīng)柕倪z傳定律相媲美,。這一重大發(fā)現(xiàn)為探討遺傳的化學(xué)基礎(chǔ)開(kāi)辟了一個(gè)新紀(jì)元，引起了生物學(xué)的一場(chǎng)偉大革命,。其結(jié)果是在此后不久就完全闡明了遺傳密碼問(wèn)題,。由于這一偉大科學(xué)成果，沃森和克里克獲得了諾貝爾獎(jiǎng)金,。
50年后的今天,，以DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的生命科學(xué)研究仍然如火如荼，但在熱鬧的背后,，人類(lèi)并沒(méi)有如兩位科學(xué)家所預(yù)想的那樣“揭示生命的奧秘”,。在DNA密碼破解半個(gè)世紀(jì)之際，人們從那以后獲取了很多生命科學(xué)的相關(guān)知識(shí),，特別是人類(lèi)基因組草圖宣告完成,，表明基因療法的研究進(jìn)入新階段。
但是隨著研究的深入,，科學(xué)家們卻面臨著越來(lái)越多的挑戰(zhàn),。基因療法的療效問(wèn)題,；出生前基因測(cè)試的倫理問(wèn)題,；轉(zhuǎn)基因食品的安全問(wèn)題等。以DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的分子生物學(xué)的前途如何,？
基因藥物和基因療法受重挫
一些小男孩一出生,，他們免疫系統(tǒng)中就缺乏一種重要的基因。這些孩子對(duì)一些常見(jiàn)的傳染病也特別敏感,，甚至?xí)驗(yàn)槠胀ǖ母忻岸舱邸ｉL(zhǎng)期以來(lái)科學(xué)家對(duì)這種病無(wú)計(jì)可施,。幾年前,，法國(guó)科學(xué)家通過(guò)向孩子的血細(xì)胞中植入正常的同類(lèi)基因，治愈了十來(lái)個(gè)不滿1歲的孩子,，使得孩子們可以走出家門(mén),，結(jié)交自己的朋友。當(dāng)時(shí),，由于這是全世界首例將基因療法運(yùn)用于人類(lèi),，而引起了普遍的關(guān)注。
但是科學(xué)家們沒(méi)有想到的是，這種治療在某些孩子中引起了致命的白血病,，在他們的體內(nèi)被修復(fù)過(guò)的白細(xì)胞無(wú)法控制地繁殖,，孩子們也不得不重新接受化學(xué)治療來(lái)殺死這些白細(xì)胞。
這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)是由法國(guó)科學(xué)家阿蘭·費(fèi)希爾領(lǐng)導(dǎo)的,。接受治療的孩子都含有與X連鎖嚴(yán)重混合免疫缺陷癥(X-SCID),，患有此病的孩子通常活不了幾歲,，而且常規(guī)的骨髓移植治療需要精確配型的骨髓,，很難找到患者所需的配型，而且骨髓移植的風(fēng)險(xiǎn)較大,，效果也不理想,。
費(fèi)希爾的方法是，將孩子們那些有基因缺陷的白細(xì)胞移出,，并在實(shí)驗(yàn)室中將這些白細(xì)胞與那些含有男孩所需正?；虻牟《净旌希@些病毒會(huì)進(jìn)入白細(xì)胞中,，將新基因傳遞給白細(xì)胞的DNA,；然后醫(yī)生再將這些修復(fù)后的白細(xì)胞重新注入孩子們體內(nèi)。結(jié)果非常令人振奮,，11個(gè)孩子中有9個(gè)被治愈,。但是去年9月，在接受治療3年后,，其中一個(gè)男孩被診斷為白血病,。分子分析表明，一些病毒在錯(cuò)誤的位置即LMO2基因處釋放了治療性有效負(fù)載,，破壞了LMO2基因,，從而導(dǎo)致了無(wú)法遏止的白細(xì)胞分裂。
剛開(kāi)始,，科學(xué)家們希望這件事只是運(yùn)氣不好造成的偶然事故,，但是，今年1月,，同樣的問(wèn)題也在另一個(gè)孩子中發(fā)現(xiàn),，而且2月初，費(fèi)希爾的研究小組宣布,，對(duì)另一個(gè)還沒(méi)表現(xiàn)出癥狀的孩子的檢查發(fā)現(xiàn)了同樣的分子破壞?，F(xiàn)在科學(xué)家們認(rèn)為，其他接受治療的男孩可能具有同樣的危險(xiǎn),。病毒將其所負(fù)載的基因傳遞給LMO2基因的幾率雖然不到10萬(wàn)分之一,，但由于接受轉(zhuǎn)基因治療的白細(xì)胞數(shù)量很大,，大約有1.5億個(gè)細(xì)胞，所以基因錯(cuò)位的細(xì)胞還是不少,。
現(xiàn)在,，是否僅LMO2本身的破壞就足以引起白血病,；是否需要其它的破壞才能引發(fā)白細(xì)胞繁殖過(guò)量,；還有是否這類(lèi)破壞只會(huì)對(duì)還處在免疫系統(tǒng)快速發(fā)育期的嬰兒產(chǎn)生危險(xiǎn)等，這些問(wèn)題都還不確定,。
一些專(zhuān)家認(rèn)為,，類(lèi)似基因療法引發(fā)白血病的問(wèn)題在近階段會(huì)增多，因?yàn)榭茖W(xué)家們?cè)诠タ嘶虔煼ㄩL(zhǎng)期存在的主要難題方面開(kāi)始取得重大進(jìn)展,。這些主要難題是：無(wú)法使足夠多的新基因進(jìn)入細(xì)胞以造成影響,，以及無(wú)法使被轉(zhuǎn)移的新基因產(chǎn)生效應(yīng)。
大多數(shù)類(lèi)似的基因療法實(shí)驗(yàn)暫停
由于相關(guān)原因還不明確,，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)已經(jīng)暫停了30多個(gè)與費(fèi)希爾實(shí)驗(yàn)小組所用病毒相同的基因療法實(shí)驗(yàn),，該機(jī)構(gòu)也把最新出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)告訴了那些參與臨床試驗(yàn)的病人。
2月28日,，就在DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)誕生50周年的時(shí)候,，F(xiàn)DA舉行了一次特別會(huì)議，會(huì)議討論的主題就是法國(guó)研究小組在基因療法實(shí)驗(yàn)中的挫敗,。這真是驚人的巧合,。他們討論的話題是：如果采取一些安全措施，這些實(shí)驗(yàn)是否可以重新恢復(fù),。比如,，只有當(dāng)實(shí)驗(yàn)中涉及到X-SCID基因(其生物活動(dòng)總是有助于白細(xì)胞的繁殖)時(shí)，白血病發(fā)生的危險(xiǎn)才會(huì)比較大,。因此,，涉及到其它不同基因的類(lèi)似實(shí)驗(yàn)就可以繼續(xù)進(jìn)行了。
科學(xué)家們表示,，一旦能夠模擬出人體自身調(diào)控基因的復(fù)雜方式,，基因療法一定會(huì)取得突破。目前該領(lǐng)域的研究方向之一是,，放棄法國(guó)研究小組在實(shí)驗(yàn)中所用的逆轉(zhuǎn)錄酶病毒,。該病毒曾經(jīng)因?yàn)榭梢灾苯訉⑵溆行У倪z傳負(fù)載注入細(xì)胞的DNA而備受歡迎，但是逆轉(zhuǎn)錄酶病毒隨機(jī)地選擇新基因插入細(xì)胞DNA的位置,，其中一些位置會(huì)造成嚴(yán)重的病變。所以研究人員已經(jīng)開(kāi)始開(kāi)發(fā)其它的基因傳遞方式,，諸如選擇其它種類(lèi)的病毒作為載體等,。
第二個(gè)方向是，研究人員正在開(kāi)發(fā)自殺性基因療法，醫(yī)生們可以給病人服用一種特殊的藥物,，從而關(guān)閉多余的基因,。他們也在開(kāi)發(fā)特殊的基因插入物，這些插入物不僅含有治療性基因,，還攜帶有能幫助基因識(shí)別人體自身信號(hào)的DNA,，從而隨時(shí)開(kāi)啟或關(guān)閉相關(guān)基因。
最后的一個(gè)方向是“同源重組”,，利用這種方法將不健康的基因移出細(xì)胞外,，同時(shí)將健康的基因和合適的調(diào)控物質(zhì)一起準(zhǔn)確注入到相應(yīng)的位置。今年初,，威斯康星州大學(xué)的科學(xué)家報(bào)告他們已經(jīng)成功地運(yùn)用“同源重組”的方法培養(yǎng)出人體干細(xì)胞,。
這些方法雖然距離臨床運(yùn)用還很遠(yuǎn)，但科學(xué)家們堅(jiān)信,，“我們最終會(huì)將理想變成現(xiàn)實(shí)”,。
其實(shí)任何技術(shù)都有兩面性，在基因療法帶來(lái)足夠療效的同時(shí),，自然也會(huì)產(chǎn)生某些副作用,。問(wèn)題是，在此之前,，人們對(duì)基因療法的關(guān)注總是集中在療效問(wèn)題,，即是否有足夠多的細(xì)胞表達(dá)有治療性基因，而現(xiàn)在我們應(yīng)該換個(gè)角度看問(wèn)題了,。
系統(tǒng)生物學(xué)將取代以DNA雙螺旋為基礎(chǔ)的分子生物學(xué)
福爾摩斯曾經(jīng)在“銀色馬之謎”一案中,，成功根據(jù)“謀殺之夜看門(mén)狗沒(méi)有狂吠”提供的線索破案。其實(shí)遺傳學(xué)家們所面臨的問(wèn)題與之非常相似,，他們可以研究那些攜帶著病變基因并已發(fā)病的病人,，但是研究那些攜帶病變基因卻不發(fā)病的人們似乎更有意義，通過(guò)對(duì)這些人的研究,，或許我們可以找到預(yù)防和治療疾病的好方法,。
自從50年前兩位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)DNA分子是一種雙螺旋結(jié)構(gòu)后，分子生物學(xué)模型的研究占著統(tǒng)治地位,，但現(xiàn)在,，系統(tǒng)生物學(xué)將推翻分子生物學(xué)，取代它的統(tǒng)治地位,。其實(shí)幾十年來(lái)遺傳學(xué)家和相關(guān)媒體總在告訴人們：DNA決定一個(gè)人的命運(yùn),，事實(shí)上情況并不是這樣。與分子生物學(xué)一次只研究一種基因不同,，系統(tǒng)生物學(xué)解釋生命的奧秘,，是綜合研究細(xì)胞中的所有基因和蛋白質(zhì),。
系統(tǒng)生物學(xué)可以解釋為什么那些攜帶相同致病基因的人們并不都會(huì)發(fā)病。例如,，在攜帶著B(niǎo)RCA1和BRCA2基因突變(這類(lèi)基因可以導(dǎo)致乳腺癌和子宮癌)的婦女中,，有56%-87%的人會(huì)患乳腺癌，28%-44%的人會(huì)患上子宮癌,；在攜帶著p16基因的人中,，這種基因變異會(huì)導(dǎo)致76%的人患上惡性黑色素瘤。一般將一種基因?qū)е履撤N癥狀或疾病的可能性稱(chēng)作外顯率,，不管什么時(shí)候,，外顯率總是不到100%。
曾經(jīng)因在酵母遺傳學(xué)領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)而榮獲2001年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的李·哈特韋爾表示,，生物學(xué)家們應(yīng)該通過(guò)對(duì)“含有相同基因型的生物體”的研究來(lái)了解基因的功能,，從而解釋外顯率的問(wèn)題，但情況往往并非如此,。當(dāng)科學(xué)家們認(rèn)為某個(gè)基因是引起家族糖尿病史的原因,，但真正的表述應(yīng)該是，這個(gè)基因和家族中成員所共同含有的基因相互作用后才會(huì)導(dǎo)致糖尿病,。如果把這個(gè)基因植入不同遺傳背景的100個(gè)人中,，可能只有幾十人會(huì)患上糖尿病。哈特韋爾說(shuō)：“人們普遍認(rèn)為,，自己一出生就擁有與家人一樣的基因型,，這種基因型的特性很糟，有發(fā)病的危險(xiǎn),。但是某些人可能在某種基因突變后并不會(huì)受到什么影響,，而另一些人在遭遇同樣的基因突變后卻會(huì)不幸發(fā)病。”
位于紐約的基因網(wǎng)絡(luò)科學(xué)公司(GeneNetworkSciences)正在從事基因相互作用的研究,，并已創(chuàng)造了人類(lèi)癌細(xì)胞的模型,，這個(gè)模型內(nèi)含有500多種基因和蛋白質(zhì)。公司的主席科林·希爾認(rèn)為,，“該模型將以前分別孤立研究的生物過(guò)程聯(lián)系在一起,，而事實(shí)上這些基因和過(guò)程確實(shí)是相互關(guān)聯(lián)的，如果不知道這一生物網(wǎng)絡(luò),，我們就不能真正理解細(xì)胞的行為,。”
希爾先生還表示，這一模型表明,，藥物作用于多個(gè)靶標(biāo),，這就是基因藥物也會(huì)產(chǎn)生副作用的原因。該公司還證明,，如果破壞了某個(gè)基因或蛋白質(zhì),，另外的基因?qū)?huì)取而代之,，保持細(xì)胞的正常活動(dòng),，細(xì)胞也不會(huì)因此死亡，“這或許可以解釋Erbitux和Iressa等受到爭(zhēng)議的抗癌藥物為什么只能治療少數(shù)病人,。”希爾說(shuō),。
這些認(rèn)識(shí)可能會(huì)對(duì)藥物開(kāi)發(fā)產(chǎn)生極大的推動(dòng)作用。長(zhǎng)期以來(lái),，研究人員只將注意力集中在單靶標(biāo)藥物開(kāi)發(fā)上,，但是就像經(jīng)濟(jì)學(xué)家所說(shuō)的那樣，“只改變一件事是不可能的”,。如果只將那些你認(rèn)為致病的基因破壞,，另外的某個(gè)基因或蛋白質(zhì)可能又會(huì)呈現(xiàn)相同的功能，病人仍將生病,。相反,，系統(tǒng)生物學(xué)的方法能夠識(shí)別出那些抑制藥物活性或引起副作用的反饋信息。現(xiàn)在,，許多從事系統(tǒng)生物學(xué)研究的公司也開(kāi)始開(kāi)發(fā)藥物,。
系統(tǒng)生物學(xué)不只關(guān)心那些發(fā)生的惡性變異，最不同凡響的是,，它能證明良性變異,。由美國(guó)加州理工大學(xué)的艾瑞克·戴衛(wèi)遜博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組創(chuàng)造了一種“基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)”模型，利用這個(gè)模型可以解釋海膽的胚胎發(fā)育情況,。目前為止,，該模型整合了55種基因，并證明,，當(dāng)大量分子圍繞網(wǎng)絡(luò)循環(huán)流動(dòng)一周時(shí),，這些分子會(huì)與DNA結(jié)合，并激活所有的基因,。該研究小組還利用這一模型證明了怎樣使海膽發(fā)育的過(guò)程中長(zhǎng)出兩個(gè)內(nèi)臟,。這說(shuō)明了一個(gè)原理：海膽內(nèi)臟不是單個(gè)基因，而是一種基因網(wǎng)絡(luò),。這一原理同樣適用于其它生物,，就人類(lèi)發(fā)育而言，這一模型可以解釋怎樣調(diào)控干細(xì)胞,，使他們分化成人體無(wú)數(shù)種不同類(lèi)型的細(xì)胞,。
系統(tǒng)生物學(xué)還處于萌芽階段，但是已超越了傳統(tǒng)的分子生物學(xué),，或許分子生物學(xué)已經(jīng)窮途末路,。
不管怎樣,，我們還是應(yīng)該說(shuō)：雙螺旋，50歲生日快樂(lè)!
