圖片：1953年4月25日《Nature》發(fā)表沃森與克里克的論文
1953年2月28日,，沃森和克里克建立了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，并于4月25日,，在英國《自然》雜志發(fā)表了文章“核酸的分子結(jié)構(gòu)———脫氧核糖核酸的一個結(jié)構(gòu)模型”,。DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型的建立，標志著人類在揭示生命遺傳奧秘方面邁出了具有里程碑意義的一步,。50年后的2003年也成為全世界科學(xué)界慶祝“DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)”50周年的國際年：兩位科學(xué)家當(dāng)時所在的劍橋大學(xué)將主辦各種活動,；《自然》雜志也將在4月份專門發(fā)表祝賀的文章,；我國科學(xué)家也將在4月25日舉辦紀念雙螺旋結(jié)構(gòu)建立50周年的學(xué)術(shù)會議，9月份沃森還將應(yīng)邀來到中國演講……
克里克現(xiàn)在身體狀況不是很好,，在家休養(yǎng),。而沃森長期游歷于各國，進行學(xué)術(shù)交流活動,，他參與策劃了“人類基因組計劃”,，并成為美國國家人類基因組研究中心的第一任主任，他長期擔(dān)任著名的冷泉港實驗室的主任,。在美國,，“冷泉港”被譽為生命科學(xué)的圣地，是分子生物學(xué)者們神往之處,。
沃森和克里克于1953年提出的DNA分子結(jié)構(gòu)模型可以與達爾文的進化論,、孟德爾的遺傳定律相媲美。這一重大發(fā)現(xiàn)為探討遺傳的化學(xué)基礎(chǔ)開辟了一個新紀元,，引起了生物學(xué)的一場偉大革命,。其結(jié)果是在此后不久就完全闡明了遺傳密碼問題。由于這一偉大科學(xué)成果,，沃森和克里克獲得了諾貝爾獎金。
50年后的今天,，以DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的生命科學(xué)研究仍然如火如荼,，但在熱鬧的背后，人類并沒有如兩位科學(xué)家所預(yù)想的那樣“揭示生命的奧秘”,。在DNA密碼破解半個世紀之際,，人們從那以后獲取了很多生命科學(xué)的相關(guān)知識，特別是人類基因組草圖宣告完成,，表明基因療法的研究進入新階段,。
但是隨著研究的深入，科學(xué)家們卻面臨著越來越多的挑戰(zhàn),?；虔煼ǖ寞熜栴}；出生前基因測試的倫理問題,；轉(zhuǎn)基因食品的安全問題等,。以DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的分子生物學(xué)的前途如何？
基因藥物和基因療法受重挫
一些小男孩一出生,，他們免疫系統(tǒng)中就缺乏一種重要的基因,。這些孩子對一些常見的傳染病也特別敏感，甚至?xí)驗槠胀ǖ母忻岸舱?。長期以來科學(xué)家對這種病無計可施,。幾年前,，法國科學(xué)家通過向孩子的血細胞中植入正常的同類基因，治愈了十來個不滿1歲的孩子,，使得孩子們可以走出家門,，結(jié)交自己的朋友。當(dāng)時,，由于這是全世界首例將基因療法運用于人類,，而引起了普遍的關(guān)注。
但是科學(xué)家們沒有想到的是,，這種治療在某些孩子中引起了致命的白血病,，在他們的體內(nèi)被修復(fù)過的白細胞無法控制地繁殖，孩子們也不得不重新接受化學(xué)治療來殺死這些白細胞,。
這項實驗是由法國科學(xué)家阿蘭·費希爾領(lǐng)導(dǎo)的,。接受治療的孩子都含有與X連鎖嚴重混合免疫缺陷癥(X-SCID)，患有此病的孩子通?；畈涣藥讱q,，而且常規(guī)的骨髓移植治療需要精確配型的骨髓，很難找到患者所需的配型,，而且骨髓移植的風(fēng)險較大,，效果也不理想。
費希爾的方法是,，將孩子們那些有基因缺陷的白細胞移出,，并在實驗室中將這些白細胞與那些含有男孩所需正常基因的病毒混合,，這些病毒會進入白細胞中,，將新基因傳遞給白細胞的DNA；然后醫(yī)生再將這些修復(fù)后的白細胞重新注入孩子們體內(nèi),。結(jié)果非常令人振奮,，11個孩子中有9個被治愈。但是去年9月,，在接受治療3年后,，其中一個男孩被診斷為白血病。分子分析表明,，一些病毒在錯誤的位置即LMO2基因處釋放了治療性有效負載,，破壞了LMO2基因，從而導(dǎo)致了無法遏止的白細胞分裂,。
剛開始,，科學(xué)家們希望這件事只是運氣不好造成的偶然事故，但是，今年1月,，同樣的問題也在另一個孩子中發(fā)現(xiàn),，而且2月初，費希爾的研究小組宣布,，對另一個還沒表現(xiàn)出癥狀的孩子的檢查發(fā)現(xiàn)了同樣的分子破壞?，F(xiàn)在科學(xué)家們認為，其他接受治療的男孩可能具有同樣的危險,。病毒將其所負載的基因傳遞給LMO2基因的幾率雖然不到10萬分之一,，但由于接受轉(zhuǎn)基因治療的白細胞數(shù)量很大，大約有1.5億個細胞,，所以基因錯位的細胞還是不少,。
現(xiàn)在，是否僅LMO2本身的破壞就足以引起白血??；是否需要其它的破壞才能引發(fā)白細胞繁殖過量；還有是否這類破壞只會對還處在免疫系統(tǒng)快速發(fā)育期的嬰兒產(chǎn)生危險等,，這些問題都還不確定,。
一些專家認為，類似基因療法引發(fā)白血病的問題在近階段會增多,，因為科學(xué)家們在攻克基因療法長期存在的主要難題方面開始取得重大進展,。這些主要難題是：無法使足夠多的新基因進入細胞以造成影響，以及無法使被轉(zhuǎn)移的新基因產(chǎn)生效應(yīng),。
大多數(shù)類似的基因療法實驗暫停
由于相關(guān)原因還不明確,，美國食品和藥物管理局(FDA)已經(jīng)暫停了30多個與費希爾實驗小組所用病毒相同的基因療法實驗，該機構(gòu)也把最新出現(xiàn)的風(fēng)險告訴了那些參與臨床試驗的病人,。
2月28日，就在DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)誕生50周年的時候,，F(xiàn)DA舉行了一次特別會議,，會議討論的主題就是法國研究小組在基因療法實驗中的挫敗。這真是驚人的巧合,。他們討論的話題是：如果采取一些安全措施,，這些實驗是否可以重新恢復(fù)。比如,，只有當(dāng)實驗中涉及到X-SCID基因(其生物活動總是有助于白細胞的繁殖)時,，白血病發(fā)生的危險才會比較大。因此,，涉及到其它不同基因的類似實驗就可以繼續(xù)進行了,。
科學(xué)家們表示，一旦能夠模擬出人體自身調(diào)控基因的復(fù)雜方式，基因療法一定會取得突破,。目前該領(lǐng)域的研究方向之一是,，放棄法國研究小組在實驗中所用的逆轉(zhuǎn)錄酶病毒。該病毒曾經(jīng)因為可以直接將其有效的遺傳負載注入細胞的DNA而備受歡迎,，但是逆轉(zhuǎn)錄酶病毒隨機地選擇新基因插入細胞DNA的位置,，其中一些位置會造成嚴重的病變。所以研究人員已經(jīng)開始開發(fā)其它的基因傳遞方式,，諸如選擇其它種類的病毒作為載體等,。
第二個方向是，研究人員正在開發(fā)自殺性基因療法,，醫(yī)生們可以給病人服用一種特殊的藥物,，從而關(guān)閉多余的基因。他們也在開發(fā)特殊的基因插入物,，這些插入物不僅含有治療性基因,，還攜帶有能幫助基因識別人體自身信號的DNA，從而隨時開啟或關(guān)閉相關(guān)基因,。
最后的一個方向是“同源重組”,，利用這種方法將不健康的基因移出細胞外，同時將健康的基因和合適的調(diào)控物質(zhì)一起準確注入到相應(yīng)的位置,。今年初,，威斯康星州大學(xué)的科學(xué)家報告他們已經(jīng)成功地運用“同源重組”的方法培養(yǎng)出人體干細胞。
這些方法雖然距離臨床運用還很遠,，但科學(xué)家們堅信,，“我們最終會將理想變成現(xiàn)實”。
其實任何技術(shù)都有兩面性,，在基因療法帶來足夠療效的同時,，自然也會產(chǎn)生某些副作用。問題是,，在此之前,，人們對基因療法的關(guān)注總是集中在療效問題，即是否有足夠多的細胞表達有治療性基因,，而現(xiàn)在我們應(yīng)該換個角度看問題了,。
系統(tǒng)生物學(xué)將取代以DNA雙螺旋為基礎(chǔ)的分子生物學(xué)
福爾摩斯曾經(jīng)在“銀色馬之謎”一案中，成功根據(jù)“謀殺之夜看門狗沒有狂吠”提供的線索破案,。其實遺傳學(xué)家們所面臨的問題與之非常相似,，他們可以研究那些攜帶著病變基因并已發(fā)病的病人，但是研究那些攜帶病變基因卻不發(fā)病的人們似乎更有意義,，通過對這些人的研究,，或許我們可以找到預(yù)防和治療疾病的好方法。
自從50年前兩位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)DNA分子是一種雙螺旋結(jié)構(gòu)后，分子生物學(xué)模型的研究占著統(tǒng)治地位,，但現(xiàn)在,，系統(tǒng)生物學(xué)將推翻分子生物學(xué)，取代它的統(tǒng)治地位,。其實幾十年來遺傳學(xué)家和相關(guān)媒體總在告訴人們：DNA決定一個人的命運,，事實上情況并不是這樣。與分子生物學(xué)一次只研究一種基因不同,，系統(tǒng)生物學(xué)解釋生命的奧秘,，是綜合研究細胞中的所有基因和蛋白質(zhì)。
系統(tǒng)生物學(xué)可以解釋為什么那些攜帶相同致病基因的人們并不都會發(fā)病,。例如,，在攜帶著BRCA1和BRCA2基因突變(這類基因可以導(dǎo)致乳腺癌和子宮癌)的婦女中，有56%-87%的人會患乳腺癌,，28%-44%的人會患上子宮癌,；在攜帶著p16基因的人中，這種基因變異會導(dǎo)致76%的人患上惡性黑色素瘤,。一般將一種基因?qū)е履撤N癥狀或疾病的可能性稱作外顯率,，不管什么時候，外顯率總是不到100%,。
曾經(jīng)因在酵母遺傳學(xué)領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)而榮獲2001年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎的李·哈特韋爾表示,，生物學(xué)家們應(yīng)該通過對“含有相同基因型的生物體”的研究來了解基因的功能，從而解釋外顯率的問題,，但情況往往并非如此,。當(dāng)科學(xué)家們認為某個基因是引起家族糖尿病史的原因，但真正的表述應(yīng)該是,，這個基因和家族中成員所共同含有的基因相互作用后才會導(dǎo)致糖尿病,。如果把這個基因植入不同遺傳背景的100個人中，可能只有幾十人會患上糖尿病,。哈特韋爾說：“人們普遍認為,，自己一出生就擁有與家人一樣的基因型，這種基因型的特性很糟,，有發(fā)病的危險,。但是某些人可能在某種基因突變后并不會受到什么影響,，而另一些人在遭遇同樣的基因突變后卻會不幸發(fā)病,。”
位于紐約的基因網(wǎng)絡(luò)科學(xué)公司(GeneNetworkSciences)正在從事基因相互作用的研究，并已創(chuàng)造了人類癌細胞的模型,，這個模型內(nèi)含有500多種基因和蛋白質(zhì),。公司的主席科林·希爾認為，“該模型將以前分別孤立研究的生物過程聯(lián)系在一起，而事實上這些基因和過程確實是相互關(guān)聯(lián)的,，如果不知道這一生物網(wǎng)絡(luò),，我們就不能真正理解細胞的行為。”
希爾先生還表示,，這一模型表明,，藥物作用于多個靶標，這就是基因藥物也會產(chǎn)生副作用的原因,。該公司還證明,，如果破壞了某個基因或蛋白質(zhì)，另外的基因?qū)《?，保持細胞的正?；顒樱毎膊粫虼怂劳觯?ldquo;這或許可以解釋Erbitux和Iressa等受到爭議的抗癌藥物為什么只能治療少數(shù)病人,。”希爾說,。
這些認識可能會對藥物開發(fā)產(chǎn)生極大的推動作用。長期以來,，研究人員只將注意力集中在單靶標藥物開發(fā)上,，但是就像經(jīng)濟學(xué)家所說的那樣，“只改變一件事是不可能的”,。如果只將那些你認為致病的基因破壞,，另外的某個基因或蛋白質(zhì)可能又會呈現(xiàn)相同的功能，病人仍將生病,。相反,，系統(tǒng)生物學(xué)的方法能夠識別出那些抑制藥物活性或引起副作用的反饋信息。現(xiàn)在,，許多從事系統(tǒng)生物學(xué)研究的公司也開始開發(fā)藥物,。
系統(tǒng)生物學(xué)不只關(guān)心那些發(fā)生的惡性變異，最不同凡響的是,，它能證明良性變異,。由美國加州理工大學(xué)的艾瑞克·戴衛(wèi)遜博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組創(chuàng)造了一種“基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)”模型，利用這個模型可以解釋海膽的胚胎發(fā)育情況,。目前為止,，該模型整合了55種基因，并證明,，當(dāng)大量分子圍繞網(wǎng)絡(luò)循環(huán)流動一周時,，這些分子會與DNA結(jié)合，并激活所有的基因,。該研究小組還利用這一模型證明了怎樣使海膽發(fā)育的過程中長出兩個內(nèi)臟,。這說明了一個原理：海膽內(nèi)臟不是單個基因,，而是一種基因網(wǎng)絡(luò)。這一原理同樣適用于其它生物,，就人類發(fā)育而言,，這一模型可以解釋怎樣調(diào)控干細胞，使他們分化成人體無數(shù)種不同類型的細胞,。
系統(tǒng)生物學(xué)還處于萌芽階段,，但是已超越了傳統(tǒng)的分子生物學(xué)，或許分子生物學(xué)已經(jīng)窮途末路,。
不管怎樣,，我們還是應(yīng)該說：雙螺旋，50歲生日快樂!
