（封面圖片：肝臟特異性基因Irs1、Irs2雙敲除的基因分析,。背景為熱圖,，基因表達數(shù)據(jù)用點表示，紅,、黃,、藍色點分別表示高,、中、低值,。左側(cè)為對照小鼠,，右側(cè)為基因敲除后的小鼠，后者表現(xiàn)出發(fā)育延遲,。圖片提供：Dong等）
在肝臟中,，胰島素受體底物（insulin receptor substrate Irs）1、2,，以及Foxo1胰島素信號對于維持身體營養(yǎng)平衡至關(guān)重要,。在2008年7月2日出版的《細胞—代謝》（Cell Metabolism）上，來自美國和日本的研究小組分別發(fā)表研究結(jié)果,，文章中科學家表示,，他們利用肝臟特異性基因敲除技術(shù)，分別找到了Irs1,、Irs2以及Foxo1所起的作用,。
Irs負責調(diào)節(jié)胰島素的代謝作用。來自日本的研究小組發(fā)現(xiàn),，肝臟Irs1和Irs2在調(diào)節(jié)葡萄糖平衡過程中的作用方式完全不一樣,。其中與Irs2相關(guān)的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）活性在禁食狀態(tài)下增加，在進食后迅速達到峰值,，接著快速下降,。而與此不同，和Irs1相關(guān)的PI3K活性在進食數(shù)小時后才開始上升,，接著達到峰值,。以上研究結(jié)果表明，Irs2主要在禁食以及進食后短時間內(nèi)起作用,，而Irs1則主要作用于進食之后,。事實上，肝臟特異性Irs1敲除的小鼠在禁食階段無法表現(xiàn)出胰島素抵抗,，但是能在進食后表現(xiàn)出胰島素抵抗,。相反的，lrs2敲除的小鼠則只能在禁食階段表現(xiàn)出胰島素抵抗,。因此,，研究小組提出，在禁食和進食過程中,，肝臟胰島素信號的Irs1和Irs2之間存在動態(tài)接替,。
插頭轉(zhuǎn)錄因子（forkhead transcription factor） Foxo1主要調(diào)節(jié)與代謝以及抗壓性相關(guān)基因的表達。為了確定Foxo1在肝臟胰島素抵抗代謝失調(diào)中所起到的作用,，來自美國的研究小組中斷了缺乏Irs1和Irs2的小鼠（DKO小鼠）體內(nèi)Foxo1的表達,。DKO小鼠體型很小,，并且患有糖尿病。針對DKO肝臟的轉(zhuǎn)錄組（transcriptome）的分析發(fā)現(xiàn)一些與生長及代謝相關(guān)的基因表達受到擾動,，其中包括Ppargc1a和Igfbp1表達的增加,，以及葡萄糖激酶、Srebp1c,、Ghr,、Igf1表達的降低。對DKO小鼠特異性去除Foxo1將幫助轉(zhuǎn)錄組正?；⑹箤M食的反應(yīng)部分恢復,，血糖和胰島素濃度,，以及體型都能接近正常。以上結(jié)果證實Foxo1與嚴重肝胰島素抵抗中的高血糖癥有關(guān),，并且Irs1/2-PI3K-Akt-Foxo1胰島素信號通路是主要負責肝臟葡萄糖平衡的胰島素調(diào)節(jié)以及身體生長的路徑,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原始出處：
Cell Metabolism，Vol 8, 49-64, 02 July 2008,，Naoto Kubota,Takashi Kadowaki
Dynamic Functional Relay between Insulin Receptor Substrate 1 and 2 in Hepatic Insulin Signaling during Fasting and Feeding
Naoto Kubota,1,2,3,13 Tetsuya Kubota,1,3,4,13 Shinsuke Itoh,1,5,13 Hiroki Kumagai,1 Hideki Kozono,1 Iseki Takamoto,1,3 Tomoka Mineyama,1 Hitomi Ogata,6 Kumpei Tokuyama,6 Mitsuru Ohsugi,1 Takayoshi Sasako,1 Masao Moroi,4 Kaoru Sugi,4 Shigeru Kakuta,7 Yoichiro Iwakura,7 Tetsuo Noda,8 Shin Ohnishi,9 Ryozo Nagai,2,10 Kazuyuki Tobe,11 Yasuo Terauchi,12 Kohjiro Ueki,1,2 and Takashi Kadowaki1,2,
1 Department of Diabetes and Metabolic Diseases, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan
2 Translational Systems Biology and Medicine Initiative (TSBMI), University of Tokyo, Tokyo, Japan
3 Clinical Nutrition Program, National Institute of Health and Nutrition, Tokyo, Japan
4 Division of Cardiovascular Medicine, Toho University, Ohashi Hospital, Tokyo, Japan
5 Kowa Company Limited, Tokyo, Japan
6 Graduate School of Comprehensive Human Sciences, University of Tsukuba, Tsukuba, Japan
7 Center for Experimental Medicine, Institute of Medical Science, University of Tokyo, Tokyo, Japan
8 Department of Cell Biology, Japanese Foundation for Cancer Research, Cancer Institute, Tokyo, Japan
