科學(xué)家早就了解體重與生育力之間的相互關(guān)系，譬如,，太瘦的婦女往往不太容易懷孕,。最近，美國薩爾克生物研究所的研究人員在小鼠的大腦中發(fā)現(xiàn)了控制這兩者的一個基因總開關(guān),，而這個總開關(guān)在人類身上可能也以同樣的方式運(yùn)作著,。
8月31日《自然-醫(yī)學(xué)》雜志網(wǎng)絡(luò)版上發(fā)表的該項(xiàng)研究成果表明，由基因變異產(chǎn)生的這個總開關(guān)TORC1,，可造成遺傳性肥胖和不育,，但通過一種新型藥物也許可以進(jìn)行調(diào)節(jié)。領(lǐng)導(dǎo)該項(xiàng)研究的克萊頓基金會多肽生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室教授馬克 蒙特米尼稱,，這個基因?qū)\(yùn)行于身體脂肪與大腦間的信令菊花鏈來說至關(guān)重要,，可能在決定人類吃多少以及是否有后代等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
蒙特米尼表示,，這個基因可能和已知著名的食欲調(diào)節(jié)者———瘦素同等重要,。因?yàn)槭菟啬艽蜷_TORC1，這反過來又激活了一些幫助控制食欲和生育能力的基因的活性,。
論文的第一作者朱迪思 阿爾塔霍斯博士一直致力于了解人體的能量平衡,，尋找消除肥胖、糖尿病和其他代謝綜合癥的方法,。在該項(xiàng)研究中,，她監(jiān)視了從身體脂肪傳向大腦并通知大腦身體吃多少才最好的信令。能形成該功能的初級荷爾蒙就是瘦素,，該荷爾蒙從血液中流向大腦中的下丘腦（食欲中心）,，使大腦了解身體的營養(yǎng)狀況。已知該荷爾蒙也在生育中發(fā)揮著作用,，如極瘦的婦女通常沒有月經(jīng),，但直到該研究之前，尚無人了解瘦素的作用究竟是什么,。
蒙特米尼說,，食欲和生育力的協(xié)同控制帶來了很大的進(jìn)化優(yōu)勢,。如果沒有食物，大腦就會認(rèn)為不必生育,，因?yàn)闆]有身體脂肪,，子宮內(nèi)的胎兒生長就會發(fā)育遲緩；沒有食物來補(bǔ)充人體的能量儲備,，就沒有東西來喂養(yǎng)后代,。瘦素可非常成功地給大腦指示出已吃了多少食物，99%的時間里,，瘦素能對食物攝入量和能量使用進(jìn)行平衡,。但問題是并沒有一種能在100%時間里工作的機(jī)制，就是這些微小的不足會導(dǎo)致身體出現(xiàn)超重,。
當(dāng)大腦對瘦素信令“裝聾作啞”的時候,，肥胖就隨之而來。因此,，蒙特米尼的研究目標(biāo)之一就是試圖找到一種方法確保大腦信令能被聽到,。為此，研究人員不得不對所有與飽脹感相關(guān)的信令進(jìn)行了解,。
經(jīng)過多年研究,，他們曾發(fā)現(xiàn)了一個扮演能量開關(guān)，能打開或關(guān)閉其他基因的基因家族,。其中一個基因TORC2的作用就像是一個禁食開關(guān),，通常人在睡眠狀態(tài)時，血糖值比較低,，此時該基因就能觸發(fā)肝臟中的葡萄糖生產(chǎn),。在白天，胰島素一般關(guān)閉了TORC2,，以保證血糖值不要太高,。
在新的研究中，研究人員則監(jiān)視了TORC1的功能,。他們制造出缺乏一個或兩個TORC1基因副本的小鼠。實(shí)驗(yàn)表明,，缺乏TORC1的小鼠在出生時并無異樣,，但8周后它們開始增重，并到成年后一直保持肥胖,。和普通小鼠相比,，它們的脂肪量要高出2至3倍，而且開始出現(xiàn)胰島素抵抗綜合癥,。它們的荷爾蒙和血糖水平和在患有這些疾病的人體中發(fā)現(xiàn)的非常相似,。
研究人員還驚奇地發(fā)現(xiàn),，無論是雄性還是雌性小鼠都患上了不孕癥，經(jīng)解剖后發(fā)現(xiàn),，雌性小鼠的子宮和卵巢都已功能失調(diào)。研究人員表示,，雖然不孕癥并不是研究的目標(biāo),，但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)瘦素不僅是調(diào)節(jié)體重的重要激素，對調(diào)節(jié)生育來說也非常重要,。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的TORC1,，可對綁定在相同細(xì)胞外部受體的瘦素發(fā)出的信令進(jìn)行回應(yīng)。TORC1能打開很多基因,，其中兩個已為科學(xué)家所知。一個是抑制食欲的CART（可卡因和安非他命調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄）基因,，另一個是生育必需的KISS1（以美國賓州大學(xué)赫爾謝醫(yī)學(xué)中心的發(fā)現(xiàn)者命名）基因,，該基因的突變可導(dǎo)致不孕,。
因此，當(dāng)瘦素綁定在大腦細(xì)胞上的受體時,，就能打開TORC1,，反過來激活CART的活性來抑制食欲,；因?yàn)椴辉傩枰嗟氖澄铮琄ISS1就發(fā)出信令,，在身體飽脹的情況下生育就可進(jìn)行,。相反,，當(dāng)瘦素不能激活大腦受體時，TORC1就會關(guān)閉，CART和KISS1也會關(guān)閉,。研究人員還發(fā)現(xiàn),，當(dāng)小鼠只繼承了一個TORC1基因（通常都有兩個,，分別來自父母）時，生育力恢復(fù)了但體重要比普通小鼠大得多,。這表明,，TORC開關(guān)的一半劑量就能引起大腦中瘦素信令發(fā)生問題,，也許在TORC1中發(fā)生的微妙突變就能導(dǎo)致肥胖的遺傳風(fēng)險。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原始出處：
Nature Medicine Published online: 31 August 2008 | doi:10.1038/nm.1866
The Creb1 coactivator Crtc1 is required for energy balance and fertility
Judith Y Altarejos1, Naomi Goebel1, Michael D Conkright2, Hiroshi Inoue1, Jianxin Xie3, Carlos M Arias4, Paul E Sawchenko4 & Marc Montminy1
The adipocyte-derived hormone leptin maintains energy balance by acting on hypothalamic leptin receptors (Leprs) that act on the signal transducer and activator of transcription 3 (Stat3)1, 2, 3, 4. Although disruption of Lepr-Stat3 signaling promotes obesity in mice, other features of Lepr function, such as fertility, seem normal, pointing to the involvement of additional regulators. Here we show that the cyclic AMP responsive element–binding protein-1 (Creb1)-regulated transcription coactivator-1 (Crtc1) is required for energy balance and reproduction—Crtc1-/- mice are hyperphagic, obese and infertile. Hypothalamic Crtc1 was phosphorylated and inactive in leptin-deficient ob/ob mice, while leptin administration increased amounts of dephosphorylated nuclear Crtc1. Dephosphorylated Crtc1 stimulated expression of the Cartpt and Kiss1 genes, which encode hypothalamic neuropeptides that mediate leptin's effects on satiety and fertility5, 6, 7. Crtc1 overexpression in hypothalamic cells increased Cartpt and Kiss1 gene expression, whereas Crtc1 depletion decreased it. Indeed, leptin enhanced Crtc1 activity over the Cartpt and Kiss1 promoters in cells overexpressing Lepr, and these effects were disrupted by expression of a dominant-negative Creb1 polypeptide. As leptin administration increased recruitment of hypothalamic Crtc1 to Cartpt and Kiss1 promoters, our results indicate that the Creb1-Crtc1 pathway mediates the central effects of hormones and nutrients on energy balance and fertility.
