生物谷報(bào)道：自20世紀(jì)初小鼠的遺傳學(xué)研究從寵物農(nóng)場進(jìn)入哈佛大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室只有短短一百年的歷史,，但是由于小鼠基因組與人類基因組高度同源,、小鼠基因組改造手段非常成熟以及小鼠近交系,、突變系和工具小鼠品系種類繁多,，小鼠遺傳學(xué)已成為發(fā)育生物學(xué),、功能基因組學(xué)和疾病機(jī)理研究的核心研究領(lǐng)域,。

    在本期的Nature Genetics上,，分別來自霍華德休斯醫(yī)學(xué)院猶他州大學(xué),，冷泉港實(shí)驗(yàn)室的研究人員報(bào)道了小鼠遺傳學(xué)操作的最新工具,。

原始出處：
Nature Genetics 39, 914 - 921 (2007)
Published online: 17 June 2007 | doi:10.1038/ng2045
Tissue-specific and reversible RNA interference in transgenic mice

Nature Genetics 39, 922 - 930 (2007)
Published online: 17 June 2007 | doi:10.1038/ng2060
Toward simpler and faster genome-wide mutagenesis in mice

人是哺乳動物，而細(xì)菌、植物,、酵母,、線蟲不是；小鼠也是哺乳動物,，不像大猩猩,、山羊、狐貍,、雪貂,、長頸鹿和豺，它能很好地適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室條件和遺傳學(xué)需要,。而且小鼠基因組與人類基因組高度同源,、小鼠基因組改造手段非常成熟以及小鼠近交系、突變系和工具小鼠品系種類繁多,，因此小鼠已成為發(fā)育生物學(xué),、功能基因組學(xué)和疾病機(jī)理研究的核心研究領(lǐng)域，小鼠也成為最重要的模式生物之一,。

近年來,，隨著小鼠基因組序列測序的完成，不同小鼠近交系品系特異的微衛(wèi)星標(biāo)記或單核苷酸多態(tài)性不斷被發(fā)現(xiàn),，小鼠生理生化表型分析手段和數(shù)據(jù)也越來越完善,，這些前期工作導(dǎo)致了目前大規(guī)模的基因剔除計(jì)劃、基因突變計(jì)劃及構(gòu)建和分析重組近交系計(jì)劃的實(shí)施,。這些計(jì)劃可能構(gòu)成未來10-20 年中生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的最重要的內(nèi)容之一,。

小鼠遺傳學(xué)研究開始于1902年，哈佛大學(xué)的Castle在當(dāng)時(shí)孟德爾遺傳學(xué)研究的影響下開始了小鼠遺傳學(xué)研究,，1909年Castle實(shí)驗(yàn)室的Little得到了第一個(gè)近交系小鼠——DBA 品系后,，隨后在Cold Spring HarborLaboratory 和The Jackson Laboratory 工作中陸續(xù)得到了C57BL/6、C3H,、CBA 和BALB/c 等多種近交系小鼠,，這些近交系構(gòu)成了目前世界上使用最廣泛的幾種品系。在這一百年里人們已經(jīng)建立了近400多個(gè)近交系,，6 000 多個(gè)突變品系,。

小鼠已成為了最適于基因組改造的模式動物。1982 年,，Palmiter 和Brinster 首先制造了攜帶外源基因的新的小鼠品系——“轉(zhuǎn)基因小鼠”,。第一個(gè)轉(zhuǎn)基因小鼠品系攜帶了可表達(dá)的大鼠生長激素的基因片斷，過度的生長激素導(dǎo)致轉(zhuǎn)基因小鼠的體型增大,，第一次在整體動物水平證明了生長激素的功能,。在Evans,、Smithies 和Capecchi 等實(shí)驗(yàn)室的共同努力下，通過ES 細(xì)胞內(nèi)DNA 同源重組的方法,，科學(xué)家于1987 年得到了第一只基因剔除小鼠,。基因剔除提供了研究在整體動物水平研究基因功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”：即分析特定基因缺失后的功能障礙來推斷基因的功能,。1998 年，在Dolly 羊出生一年后,，克隆小鼠也在夏威夷的實(shí)驗(yàn)室中誕生,。由于在1990年啟動人類基因組計(jì)劃時(shí)小鼠就被列為五種核心模式生物之一，所以小鼠基因組計(jì)劃是最早啟動的非人基因組計(jì)劃,。到了2002 年,，小鼠C57BL/6j 近交系基因組的研究相繼取得了成果：5 月小鼠的16 號染色體基因圖譜被首先被繪制出來，并發(fā)現(xiàn)其與人類的21 號染色體是高度同源的,；8 月小鼠的全基因組圖譜完成,；12 月小鼠基因組測序基本完成。至此小鼠的研究進(jìn)入了一個(gè)新階段,。

和小鼠的分子生物學(xué)研究同步的是小鼠的生理生化數(shù)據(jù)的積累,。各種專門用于小鼠的代謝、心血管,、呼吸,、骨骼、血液,、行為等生理功能 
檢測儀器設(shè)備和方法在過去幾十年中得到的迅速發(fā)展,，比較醫(yī)學(xué)的研究使得我們可以將小鼠的特定生理生化功能和人類進(jìn)行比較分析。由于不同的小鼠近交系在許多上述指標(biāo)上有明顯的差異,，因此,，通過這些近交系基因組的多態(tài)性的連鎖分析，可以建立特定功能表型在基因組上的定位,，發(fā)現(xiàn)和確定表型與基因型之間的關(guān)系,。從最早的簡單分析不同近交系的分子多態(tài)性，進(jìn)而采用微衛(wèi)星標(biāo)記,，最新發(fā)展到單核苷酸多態(tài)性,，在基因組中將一個(gè)特定功能或表型定位到1kb 將不再是夢想。

近年來,，在基因組計(jì)劃完成的基礎(chǔ)上,，通過化學(xué)誘變、DNA“基因陷阱”或轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)座作用建立新的突變小鼠品系成為一種時(shí)尚,，這種以新突變品系的病理表型為出發(fā)點(diǎn),，然后通過突變的染色體定位最終克隆突變基因的方法已經(jīng)大大推動了疾病模型的研究,，并在短期內(nèi)提供了大量的新的小鼠品系。經(jīng)典的小鼠遺傳學(xué)家也找到了新的思路,，他們正在建立上百種通過現(xiàn)有近交系雜交而形成的新的重組近交系,。通過對這些新的近交系與母本近交系在生理生化表型和基因型的連鎖比較，我們有望對一些復(fù)雜性狀(如代謝過程)的調(diào)控作深入的遺傳學(xué)分析,，從而發(fā)現(xiàn)復(fù)雜疾病(包括糖尿病/ 肥胖癥,、高血壓、免疫失調(diào),、及神經(jīng)性疾病等)的發(fā)病機(jī)理機(jī)制,。

從2005 年起，大規(guī)模開展基因剔除的研究計(jì)劃分別在美國,、歐盟和加拿大實(shí)施,，第一期總投資達(dá)1 億多美元。該計(jì)劃的最終目標(biāo)是要將小鼠的3萬多個(gè)基因逐一進(jìn)行基因剔除,，建立基因剔除小鼠品系,，從而分析基因的功能?？梢灶A(yù)見,，小鼠的突變品系，將在不遠(yuǎn)的將來達(dá)到4 到5 萬個(gè)品系,。