來自麻省總醫(yī)院再生醫(yī)學(xué)研究所,，哈佛大學(xué)等處的研究人員發(fā)現(xiàn)了白血病中一種關(guān)鍵信號機制,，提出了AKT/FOXOs之前未知的新功能,，為不同基因型的白血病患者的治療提出新的思路。這一研究成果公布在《細胞》（Cell）雜志上,。
文章的通訊作者是哈佛大學(xué)干細胞研究所共同所長David T. Scadden博士,，這位著名的研究人員被列入了當(dāng)今干細胞研究方面的頂尖科學(xué)家，作為干細胞研究的中青年骨干,，Scadden博士專長于干細胞分化再生的微環(huán)境調(diào)控機理的研究,。
AKT也稱為蛋白激酶B(PKB)，是一種相對分子質(zhì)量為60 000的絲氨酸／蘇氨酸激酶,，這種蛋白與許多惡性腫瘤相關(guān),，能通過部分抑制FOXO腫瘤抑制因子參與腫瘤發(fā)生,。在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)了急性髓系白血病AML中AKT/FOXOs的一種新型可逆作用,，為進一步研究AML機制,，以及癌癥信號通路提出了新見解。
急性髓系白血病AML是一種原發(fā)于骨髓異常血細胞快速生長的侵襲性癌癥,，其發(fā)病率隨著人的年齡而增加,。AML最常見的癥狀是體重減輕、疲乏,、發(fā)熱,、盜汗和納差，這種疾病可以擴散浸潤到機體的其他部位如淋巴結(jié),、肝和脾,。
在這篇文章中，研究人員分析了多位AML病患,，發(fā)現(xiàn)無論其基因型是什么,，四成的AML病患中FOXOs都被激活了，這與之前的研究發(fā)現(xiàn)相悖,。通過進一步實驗,，研究人員又發(fā)現(xiàn)AML確實與其它癌癥不同，它需要低表達量AKT,，及高表達量FOXO,。而且FOXO的這種活性還與JNK/c-JUN信號途徑有關(guān)，這些實驗數(shù)據(jù)都表明了AKT/FOXO,，以及JNK/c-JUN信號途徑在維持分化壁壘方面的重要作用,，這種壁壘能用于靶向抑制白血病，這將為不同基因型的白血病患者的治療提出新的思路,，也有助于科學(xué)家們深入分析白血病中的信號通路,。
除此之外，Scadden博士研究組近期還在Nature Biotechnology雜志上,，報道了分離干細胞與其他的造血細胞和腫瘤細胞的新方法,。他們將外周血單核細胞（PBMCs）置入脈沖電場中，單核細胞可被選擇性地剔除,，而一些小的淋巴細胞則可以保留下來,，這些小的淋巴細胞尚存在功能，并可以通過離心將他們與死亡細胞分離,。
研究人員首先將PBMCs與腫瘤細胞混合,，然后將混合物置入電場后，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞也能夠被選擇性地剔除。而且,，將一種可移植的腫瘤細胞置入電場后再植入免疫缺陷小鼠,，未見腫瘤發(fā)生。最后,，研究人員將外周血干細胞置入電場進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，該方法可以增加CD34-陽性/CD38-陰性的干細胞,，同時保持其功能。這種方法與利用抗體進行純化的細胞分離技術(shù)相比較,，該系統(tǒng)需要的試劑較少,，因此其費用較低。對于那些需要進行移植的惡性血液病患者來說,，該方法是分離純化以及獲得干細胞的最佳途徑,。（生物谷 Bioon.com）
doi:10.1016/j.cell.2011.07.032
PMC:
PMID:
AKT/FOXO Signaling Enforces Reversible Differentiation Blockade in Myeloid Leukemias
Stephen M. Sykes, Steven W. Lane, Lars Bullinger, Demetrios Kalaitzidis, Rushdia Yusuf, Borja Saez, Francesca Ferraro, Francois Mercier, Harshabad Singh, Kristina M. Brumme, Sanket S. Acharya, Claudia Scholl, Zuzana Tothova, Eyal C. Attar, Stefan Fröhling, Ronald A. DePinho, D. Gary Gilliland, Scott A. Armstrong, David T. Scadden
AKT activation is associated with many malignancies, where AKT acts, in part, by inhibiting FOXO tumor suppressors. We show a converse role for AKT/FOXOs in acute myeloid leukemia (AML). Rather than decreased FOXO activity, we observed that FOXOs are active in 40% of AML patient samples regardless of genetic subtype. We also observe this activity in human MLL-AF9 leukemia allele-induced AML in mice, where either activation of Akt or compound deletion of FoxO1/3/4 reduced leukemic cell growth, with the latter markedly diminishing leukemia-initiating cell (LIC) function in vivo and improving animal survival. FOXO inhibition resulted in myeloid maturation and subsequent AML cell death. FOXO activation inversely correlated with JNK/c-JUN signaling, and leukemic cells resistant to FOXO inhibition responded to JNK inhibition. These data reveal a molecular role for AKT/FOXO and JNK/c-JUN in maintaining a differentiation blockade that can be targeted to inhibit leukemias with a range of genetic lesions.
