中科院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所趙允研究組、張雷研究組在與加拿大多倫多大學(xué)教授Chi-chung Hui進(jìn)行合作研究的過(guò)程中,，揭示了一種新的蛋白質(zhì)部分降解機(jī)制,。相關(guān)研究成果日前在線(xiàn)發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊《發(fā)育細(xì)胞》。
據(jù)介紹,，蛋白質(zhì)的泛素化降解作為一個(gè)重要的調(diào)控機(jī)制參與了細(xì)胞內(nèi)的多種生命活動(dòng),。在這個(gè)過(guò)程中，蛋白質(zhì)本身會(huì)被加上一種叫做泛素的小分子修飾,，形成泛素鏈,，從而作為標(biāo)簽被蛋白酶體識(shí)別降解。
除了蛋白質(zhì)的完全降解,，人們發(fā)現(xiàn)有部分蛋白會(huì)通過(guò)泛素化—蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)生部分降解,，生成一種具有生物學(xué)功能的截短形式的蛋白質(zhì)片段。其中,，最典型的例子是Ci/Gli家族的一類(lèi)蛋白質(zhì),，它們作為一種直接結(jié)合DNA的轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用,，調(diào)節(jié)與癌癥密切相關(guān)的Hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活性,。近年來(lái)，人們對(duì)于Ci/Gli蛋白的部分降解進(jìn)行了大量的研究,，但對(duì)于蛋白酶體選擇實(shí)現(xiàn)部分降解的分子機(jī)制仍不清楚,。
在研究員趙允、張雷的指導(dǎo)下,，博士生張召等利用果蠅這種模式生物對(duì)Ci/Gli蛋白的部分降解機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)研究,。研究發(fā)現(xiàn)，Cul1-Slimb能在Ci蛋白上特異地形成一種K11連接形式的泛素鏈,，這與傳統(tǒng)的K48連接形式泛素鏈介導(dǎo)的降解是不同的,。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，Ter94/p97蛋白復(fù)合物作為一種ATP水解酶也特異性參與了Ci蛋白的部分降解,。Ter94/p97蛋白復(fù)合物能識(shí)別K11連接形式的泛素鏈,，將K11泛素化的Ci選擇投遞至蛋白酶體，發(fā)生部分降解,。
業(yè)內(nèi)專(zhuān)家表示,，該發(fā)現(xiàn)首次揭示Ter94/p97和K11連接形式的泛素鏈在蛋白質(zhì)部分降解過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，也為Gli異常激活所導(dǎo)致的癌癥治療提供了潛在的藥物靶點(diǎn),。
該項(xiàng)研究工作得到了科技部,、國(guó)家自然科學(xué)基金委以及中國(guó)科學(xué)院的經(jīng)費(fèi)支持,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦英文摘要：
Developmental Cell Doi:10.1016/j.devcel.2013.05.
Ter94 ATPase Complex Targets K11-Linked Ubiquitinated Ci to Proteasomes for Partial Degradation
Zhao Zhang, Xiangdong Lv, Wen-chi Yin, Xiaoyun Zhang, Jing Feng, Wenqing Wu, Chi-chung Hui, Lei Zhang, Yun Zhao
The Cubitus interruptus (Ci)/Gli family of transcription factors can be degraded either completely or partially from a full-length form (Ci155/GliFL) to a truncated repressor (Ci75/GliR) by proteasomes to mediate Hedgehog (Hh) signaling. The mechanism by which proteasomes distinguish ubiquitinated Ci/Gli to carry out complete versus partial degradation is not known. Here, we show that Ter94 ATPase and its mammalian counterpart, p97, are involved in processing Ci and Gli3 into Ci75 and Gli3R, respectively. Ter94 regulates the partial degradation of ubiquitinated Ci by Cul1-Slimb-based E3 ligase through its adaptors Ufd1-like and dNpl4. We demonstrate that Cul1-Slimb-based E3 ligase, but not Cul3-Rdx-based E3 ligase, modifies Ci by efficient addition of K11-linked ubiquitin chains. Ter94Ufd1-like/dNpl4 complex interacts directly with Cul1-Slimb, and, intriguingly, it prefers K11-linked ubiquitinated Ci. Thus, Ter94 ATPase and K11-linked ubiquitination in Ci contribute to the selectivity by proteasomes for partial degradation.
