環(huán)境基因組計(jì)劃（EGP, Environmental Genome Project）

朱聯(lián)輝 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院情報(bào)所

    美國(guó)國(guó)立環(huán)境衛(wèi)生科學(xué)研究所（NIEHS, National Institute of Environmental Health Sciences）現(xiàn)在正在投資支持一項(xiàng)有關(guān)遺傳和環(huán)境反應(yīng)影響的研究,。其研究的內(nèi)容為環(huán)境基因組計(jì)劃（EGP, Environmental Genome Project）,。實(shí)際上,，早在1997年10月在Betaesda舉行的EGP學(xué)術(shù)會(huì)議上就提出基因組的方法能用于促進(jìn)人類的健康,，因?yàn)榄h(huán)境因素與遺傳因素間的相互作用對(duì)人類健康十分重要。1998年4月4日，環(huán)境基因組計(jì)劃由美國(guó)國(guó)會(huì)顧問(wèn)環(huán)境衛(wèi)生科學(xué)委員會(huì)正式投資專項(xiàng)基金進(jìn)行研究，先期投入6千萬(wàn)美元，計(jì)劃2004年完成,。參加的機(jī)構(gòu)主要有美國(guó)國(guó)立環(huán)境衛(wèi)生科學(xué)研究所、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院（NIH）的幾個(gè)研究所,、美國(guó)能源部（DOE, Department Of Energy）以及聯(lián)邦研究機(jī)構(gòu),。

一,、概述

    突變的本質(zhì)即DNA（見(jiàn)下圖）的改變。要了解基因型（突變）和表型（疾?。┲g的確切關(guān)系,，就必須徹底了解相關(guān)的基因及其功能，而這正是人類基因組計(jì)劃的目標(biāo),?；蚪M計(jì)劃能為突變研究提供信息資源、技術(shù)方法和相關(guān)的儀器設(shè)備,，突變研究則可利用這些資源來(lái)了解基因及其功能,，了解突變是如何積累演化成疾病的。

人類健康狀況受多種因素影響,，如遺傳易感性,、環(huán)境的暴露和衰老等?？焖侔l(fā)展的分子遺傳學(xué)使人們認(rèn)識(shí)到對(duì)環(huán)境暴露的易感性存在不同個(gè)體遺傳背景的差異,。NIEHS啟動(dòng)的環(huán)境基因組計(jì)劃即是專門研究與環(huán)境相關(guān)疾病的遺傳易感性，尋找對(duì)化學(xué)損傷易感的基因,。此計(jì)劃在美國(guó)人群中選擇具有不同年齡,、性別和種族背景的10個(gè)群體中1000個(gè)個(gè)體，并應(yīng)用人類基因組計(jì)劃所使用的方法,，鑒定與環(huán)境相關(guān)疾病易感基因的等位片段多態(tài)性（allelic polymorphism）,，建立這些基因多態(tài)性的中心數(shù)據(jù)庫(kù)，并服務(wù)于疾病流行病學(xué)中基因與環(huán)境相互作用的人群研究,。通過(guò)鑒定影響個(gè)體對(duì)環(huán)境成分反應(yīng)的基因和等位片段多樣性,，科學(xué)家們將能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)出影響人類健康的危險(xiǎn)度和幫助政府制定出環(huán)境保護(hù)策略。

鑒定對(duì)環(huán)境發(fā)生反應(yīng)基因中有重要功能的多態(tài)性,，并確定它們?cè)诃h(huán)境暴露引起疾病的危險(xiǎn)度方面的差異；在疾病流行病學(xué)中研究基因與環(huán)境的相互作用,，從而改善遺傳分析技術(shù),，優(yōu)化研究設(shè)計(jì)，建立樣品資源庫(kù),，把公用的多態(tài)性應(yīng)用于社會(huì),、法律和倫理學(xué)。就環(huán)境衛(wèi)生總體研究總體而言,，將在如下4個(gè)方面進(jìn)行努力,，即環(huán)境基因組圖譜的建立，包含足夠的血樣數(shù)和20個(gè)基因多態(tài)性,；大規(guī)模從具有代表性的美國(guó)人群中檢測(cè)主要的化學(xué)物質(zhì),；恢復(fù)這些因素的真實(shí)相互作用,；用轉(zhuǎn)基因鼠和其他改進(jìn)模式建立快速和更好的檢測(cè)系統(tǒng)。

二,、環(huán)境基因組計(jì)劃的研究項(xiàng)目及進(jìn)展

環(huán)境基因組計(jì)劃中設(shè)立了六個(gè)研究項(xiàng)目,，具體如下：

1、生命統(tǒng)計(jì)學(xué),，研究分析環(huán)境和基因之間的關(guān)系,，建立用于分析大分子物質(zhì)（DNA、RNA,、蛋白質(zhì)）的計(jì)算機(jī)分析數(shù)據(jù)庫(kù)以及基于Web的資源的開(kāi)發(fā)和利用,。

2、DNA測(cè)序,，該研究項(xiàng)目包括進(jìn)行DNA測(cè)序或序列分析,，人群中遺傳學(xué)變異的測(cè)定，同源性測(cè)定,，側(cè)翼序列和內(nèi)含子/外顯子分析,、增強(qiáng)子和其他一些調(diào)節(jié)域的分析等。

3,、社會(huì),、法律和倫理學(xué)的應(yīng)用，環(huán)境基因組的研究有助于提高人們對(duì)于環(huán)境相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí),，同時(shí)可幫助衛(wèi)生人員制定相應(yīng)的疾病預(yù)防政策,，但是它在社會(huì)學(xué)和倫理學(xué)上也存在一些問(wèn)題。首先就是如何保護(hù)那些參與研究的個(gè)體,。其他的一些問(wèn)題有研究結(jié)果的利用以及研究發(fā)現(xiàn)如何為社會(huì)上的大多數(shù)人服務(wù),。目前這些問(wèn)題沒(méi)有得到足夠的重視。

4,、功能分析,，包括結(jié)構(gòu)功能研究、酶學(xué)研究,、細(xì)胞定位,、蛋白質(zhì)折疊、組織-器官特異基因表達(dá)模式,、功能基因分析,、轉(zhuǎn)基因或其他其他實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型、體外或細(xì)胞系培養(yǎng)方法等,。目前在這方面,，科學(xué)家已經(jīng)在酵母的氧化DNA修復(fù)的生化遺傳學(xué)研究、人類乳腺細(xì)胞色素P450和有機(jī)氯化合物研究,、遺傳和毒理研究,、細(xì)胞色素P450E1方面取得了一些進(jìn)展,。

5、人群方面的研究,，包括環(huán)境和分子流行病學(xué)研究,、生物標(biāo)記、基因易感性,、環(huán)境和基因之間的相互作用等,。目前在這方面，科學(xué)家已經(jīng)在乳腺癌的環(huán)境和遺傳的發(fā)病,、毒理學(xué)的臨床和基礎(chǔ)聯(lián)合研究,、前列腺癌的分子流行病學(xué)研究、乳腺對(duì)環(huán)境致癌物的易感性,、職業(yè)性苯暴露中的分子生物標(biāo)記等方面取得了一些進(jìn)展,。

6、技術(shù)的發(fā)展,，該研究項(xiàng)目主要發(fā)展一些用于基因或蛋白質(zhì)功能研究的技術(shù),，包括DNA微點(diǎn)陣技術(shù)、質(zhì)譜,、毛細(xì)管電泳,、高效液相色譜、全細(xì)胞蛋白質(zhì)內(nèi)容分析等,。目前在遺傳和物理圖譜方面有了一些新進(jìn)展,。

對(duì)具有遺傳易感性的人群（或亞群）研究能更精確地鑒定出引起疾病的環(huán)境成分和暴露的真實(shí)危險(xiǎn)度。然而,，由于復(fù)雜的和多方面因素的相互作用,，已鑒定的個(gè)體多態(tài)性并不能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)出個(gè)體對(duì)暴露的危險(xiǎn)度。每個(gè)個(gè)體的完整暴露危險(xiǎn)度取決于外加暴露史,、營(yíng)養(yǎng)狀況,、年齡和發(fā)育過(guò)程、性別及其它因素,。環(huán)境基因組計(jì)劃所構(gòu)建的資料庫(kù)將使我們?cè)诹餍胁W(xué)研究中充分認(rèn)識(shí)到環(huán)境與疾病的相互關(guān)系,。對(duì)易感的人群或亞人群進(jìn)行鑒定后，可從人群中區(qū)分出來(lái)那些易感人群,。環(huán)境基因組計(jì)劃將為未來(lái)的易感性基因產(chǎn)物和對(duì)環(huán)境暴露的遺傳學(xué)反應(yīng)的分子機(jī)理研究提供信息，同時(shí)在流行病學(xué)中,，有針對(duì)性地進(jìn)行環(huán)境暴露的分子遺傳學(xué)研究以及建立一套全新的技術(shù)方法,。

分子遺傳學(xué)方法提供了系統(tǒng)分析和比較分析的有力手段。遺傳學(xué)認(rèn)為遺傳變異的易感性是人類多數(shù)常見(jiàn)病的特征,，多數(shù)疾病的遺傳易感性與一個(gè)或若干個(gè)基因的相應(yīng)等位基因有關(guān),。而遺傳流行病學(xué)已表明特異基因的特定等位基因是某些疾病的易感原因?，F(xiàn)在有兩種不同而互補(bǔ)的基因組方法。一是“基因型（genotype）”法：研究基因型變異如何產(chǎn)生表型的變異,，這取決于物理圖,，遺傳圖及DNA多態(tài)已有的產(chǎn)物。二是“表達(dá)（expression）”法：這取決于部分序列的cDNA克隆和基因組編碼的更多的蛋白,，進(jìn)行整套基因表達(dá)方式的比較和這些產(chǎn)物功能特性的研究,。目前我們未能識(shí)別所有重要序列，未能獲得大群體中足夠的信息,，要在人類10萬(wàn)個(gè)基因中只靠幾百個(gè)基因的信息是難以鑒定大部分基因?qū)τ泻Νh(huán)境因素的易感性,。

環(huán)境基因組研究有助于尋找環(huán)境因素易感基因，遺傳和物理圖譜的建立以及測(cè)序工作的進(jìn)展促使了大批基因的發(fā)現(xiàn)和分離,。隨著基因組上各種作用坐標(biāo)的密集和已測(cè)序基因的增多,，克隆特定基因日趨容易和精確。比如“候選基因”克隆法已發(fā)展成為“定位候選基因”克隆法,。這些進(jìn)展使得尋找基因組中負(fù)責(zé)對(duì)輻射和化學(xué)物易感型的基因變得切實(shí)可行了（見(jiàn)表1）?，F(xiàn)已證明一些基因在環(huán)境暴露的易感性中起重要作用，但這些基因多態(tài)性還未被系統(tǒng)地分析,、鑒定和報(bào)道,。目前已列入環(huán)境基因組研究計(jì)劃目錄的候選基因，如異源生物體代謝和解毒基因,、激素代謝基因,、受體基因、DNA修復(fù)基因,、細(xì)胞周期相關(guān)基因,、細(xì)胞死亡的控制基因、參與免疫和感染反應(yīng)的基因,、參與營(yíng)養(yǎng)的基因,、參與氧化過(guò)程的基因以及與信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的基因等。多態(tài)性中心數(shù)據(jù)庫(kù)的建立,，可支持等位片段的功能研究和疾病危害度的群體研究。群體流行病學(xué)的研究將基于鑒定引起疾病的等位片段和環(huán)境暴露,。當(dāng)然,，除了上述基因，環(huán)境基因組計(jì)劃還感興趣于新的易感性基因,。

表1 疾病相關(guān)易感性基因的一些例子

多態(tài)性 分類 環(huán)境暴露 相關(guān)聯(lián)疾病
CYP1A1 激活 吸煙 肺癌
NAT2 解毒 吸煙 膀胱,、乳腺癌
GSTT1 解毒 氯化消毒溶劑 癌癥、毒性
對(duì)氧磷酶 解毒 神經(jīng)性殺蟲(chóng)劑 神經(jīng)系統(tǒng)損傷
HLA-H 營(yíng)養(yǎng)因子 飲食中的鐵  血色沉著病
TCG-α 生長(zhǎng)因子 母親吸煙 唇裂,、腭裂
小鼠17號(hào)染色體位點(diǎn) 免疫/炎癥反應(yīng) 新鮮空氣 肺部感染
HLA-DP標(biāo)記 免疫反應(yīng) 鈹 慢性鈹?shù)姆尾?
ALAD 生物合成 鉛 鉛中毒

目前環(huán)境基因組計(jì)劃要研究的部分環(huán)境相關(guān)疾病和缺陷有：

癌癥：肺癌,、膀胱癌,、乳腺癌及前列腺癌

呼吸系統(tǒng)疾病：哮喘和纖維囊性腫

退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾?。涸缋闲园V呆,、帕金森氏綜合征和肌萎縮內(nèi)側(cè)硬化癥

發(fā)育障礙：智力低下和注意力缺陷-多動(dòng)癥

生殖系統(tǒng)疾病：絕育,、子宮肌瘤,、子宮內(nèi)膜異位、青春期早熟

自身免疫?。喝硇约t斑狼瘡多發(fā)性硬化

三,、我國(guó)開(kāi)展環(huán)境基因組研究的研究意義

研究基因與環(huán)境暴露在中國(guó)有很大的前途。雖然在人類基因組計(jì)劃實(shí)施過(guò)程中越來(lái)越多的基因被發(fā)現(xiàn),，但引起人類復(fù)雜疾病的相互作用基因和環(huán)境因素還有待進(jìn)一步研究,。中國(guó)有眾多人口，具有研究復(fù)雜疾病的很多優(yōu)點(diǎn),。如13億的人口資源,，包含有大量罕見(jiàn)或常見(jiàn)疾病的個(gè)體；在很多地區(qū)保留下來(lái)的相對(duì)異質(zhì)性人群,；分層相差較遠(yuǎn),；城市/鄉(xiāng)村和地理上環(huán)境因素和疾病發(fā)生的情況相差很大；家系成員趨于聚集性,；流行病學(xué)調(diào)查較西方國(guó)家的費(fèi)用低得多,。在中國(guó)，環(huán)境和健康的問(wèn)題一直得到很高的重視,，1999年11月,，中國(guó)環(huán)境誘變劑學(xué)會(huì)在汕頭大學(xué)召開(kāi)第九屆全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議，討論了環(huán)境因素與疾病的關(guān)系,。

因此,，有選擇地研究環(huán)境對(duì)特種人群的影響，對(duì)于提高公眾的健康,，具有非?，F(xiàn)實(shí)的社會(huì)效益。